správy

V onkologickom výskume zložené ukazovatele výsledku, ako je prežívanie bez progresie (PFS) a prežívanie bez ochorenia (DFS), čoraz viac nahrádzajú tradičné koncové ukazovatele celkového prežívania (OS) a stali sa kľúčovým základom pre schvaľovanie liekov americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a Európskou agentúrou pre lieky (EMA). Tieto ukazovatele zlepšujú efektívnosť klinických skúšok a znižujú náklady kombináciou viacerých udalostí (napr. rast nádoru, nové ochorenie, úmrtie atď.) do jedného koncového ukazovateľa času do udalosti, ale zároveň vytvárajú problémy.

Zmeny v koncových ukazovateľoch protinádorových klinických štúdií

V 70. rokoch 20. storočia používal FDA pri schvaľovaní liekov proti rakovine objektívnu mieru odpovede (ORR). Až v 80. rokoch 20. storočia Poradný výbor pre onkologické lieky (ODAC) a FDA uznali, že zlepšenie prežitia, kvality života, fyzickej funkcie a symptómov súvisiacich s nádorom nie je v súlade s koreláciami ORR. V onkologických klinických štúdiách je OS lepším klinickým ukazovateľom na meranie priameho klinického prínosu. Napriek tomu ORR zostáva bežným alternatívnym klinickým ukazovateľom pri zvažovaní zrýchleného schvaľovania liekov proti rakovine. V jednoramenných štúdiách u pacientov s refraktérnymi nádormi sa ORR tiež špecificky považuje za primárny klinický ukazovateľ.

V rokoch 1990 až 1999 používalo 30 percent štúdií liekov proti rakovine schválených FDA ako primárny klinický ukazovateľ celkové prežívanie (OS). S vývojom cielených terapií sa zmenili aj primárne klinické ukazovatele používané na hodnotenie protirakovinových liekov. V rokoch 2006 až 2011 toto číslo kleslo na 14,5 percenta. S poklesom počtu klinických štúdií s OS ako primárnym ukazovateľom sa častejšie používajú zložené ukazovatele, ako sú PFS a DFS. Túto zmenu poháňajú finančné a časové obmedzenia, pretože OS si vyžaduje dlhšie štúdie a viac pacientov ako PFS a DFS. V rokoch 2010 až 2020 malo 42 % randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCTS) v onkológii PFS ako svoj primárny ukazovateľ. 67 % protinádorových liekov schválených FDA v rokoch 2008 až 2012 bolo založených na alternatívnych ukazovateľoch, z ktorých 31 % bolo založených na PFS alebo DFS. FDA teraz uznáva klinické prínosy DFS a PFS a umožňuje ich použitie ako primárnych koncových bodov v štúdiách, ktoré sa snažia o schválenie regulačnými orgánmi. FDA tiež oznámila, že PFS a ďalšie alternatívne koncové body možno použiť na urýchlenie schvaľovania liekov na závažné alebo život ohrozujúce ochorenia.

Koncové parametre sa budú vyvíjať nielen s vývojom nových terapií, ale aj so zlepšovaním zobrazovacích a laboratórnych testovacích metód. Dôkazom toho je nahradenie kritérií Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) kritériami RECIST pre hodnotenie účinnosti pri solídnych nádoroch (RECIST). Ako sa lekári dozvedia viac o nádoroch, u pacientov, ktorí boli kedysi považovaní za stabilných, sa v budúcnosti môžu zistiť mikrometastázy. V budúcnosti sa niektoré koncové parametre už nemusia uplatňovať a môžu sa objaviť nové koncové parametre, ktoré bezpečne urýchlia schvaľovanie liekov. Napríklad vzostup imunoterapie viedol k vývoju nových hodnotiacich usmernení, ako sú irRECIST a iRECIST.

Prehľad kompozitných koncových bodov

Zložené koncové ukazovatele sa široko používajú v klinických štúdiách, najmä v onkológii a kardiológii. Zložené koncové ukazovatele zlepšujú štatistickú silu zvýšením počtu udalostí, znížením požadovanej veľkosti vzorky, času sledovania a financovania.
Najpoužívanejším kompozitným koncovým ukazovateľom v kardiológii sú závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE). V onkológii sa PFS a DFS často používajú ako ukazovatele celkového prežitia (OS). PFS je definované ako čas od randomizácie do progresie ochorenia alebo úmrtia. Progresia solídneho nádoru sa zvyčajne definuje podľa smerníc RECIST 1.1, vrátane prítomnosti nových lézií a zväčšenia cieľových lézií. Prežitie bez udalosti (EFS), DFS a prežitie bez relapsu (RFS) sú tiež bežnými kompozitnými koncovými ukazovateľmi. EFS sa používa v štúdiách neoadjuvantnej liečby a DFS sa používa v klinických štúdiách adjuvantnej liečby.

Rôzne účinky rôznych terapií na zložené koncové body

Hlásenie iba zložených výsledkov môže tiež viesť k predpokladu, že účinok liečby sa vzťahuje na každú zložku udalosti, čo nemusí byť nevyhnutne pravda. Kľúčovým predpokladom pri používaní zložených koncových bodov je, že liečba zmení zložky podobným spôsobom. Účinky protinádorovej terapie na premenné, ako je rast primárneho nádoru, metastázy a mortalita, však niekedy smerujú opačným smerom. Napríklad vysoko toxický liek môže znížiť šírenie nádoru, ale zvýšiť mortalitu. Tak to bolo v štúdii BELLINI u pacientov s relabujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom, kde sa PFS zlepšilo, ale OS bolo nižšie v dôsledku vyššej miery infekcií súvisiacich s liečbou.

Okrem toho existujú predklinické údaje naznačujúce, že použitie chemoterapie na zmenšenie primárneho nádoru v niektorých prípadoch urýchľuje šírenie do vzdialených oblastí, pretože chemoterapia selektuje kmeňové bunky, ktoré s väčšou pravdepodobnosťou spustia metastázy. Hypotéza smerovosti pravdepodobne nebude platná, ak je v zloženom koncovom bode veľký počet udalostí, ako je to v prípade niektorých definícií PFS, EFS a DFS. Napríklad štúdie alogénnej transplantácie hematopoetických kmeňových buniek často používajú zložený koncový bod, ktorý zahŕňa úmrtie, recidívu rakoviny a reakciu štepu proti hostiteľovi (GVHD), známu ako RFS bez GVHD (GRFS). Terapie, ktoré znižujú výskyt GVHD, môžu zvýšiť mieru recidívy rakoviny a naopak. V tomto prípade sa musí GVHD a miera relapsov analyzovať samostatne, aby sa presne zmeral pomer rizika a prínosu liečby.

Rutinná správa o rôznych mierach výskytu udalostí pre komplexné výsledky zabezpečuje, že účinky liečby na každú zložku sú v rovnakom smere; Akákoľvek „kvalitatívna heterogenita“ (t. j. rozdiely v smerovaní) vedie k neefektívnemu použitiu zložených koncových bodov.

Agentúra EMA odporúča „individuálnu analýzu jednotlivých typov udalostí pomocou popisných súhrnných tabuliek a v prípade potreby aj analýzy konkurenčného rizika s cieľom preskúmať vplyv liečby na každú udalosť“. Vzhľadom na nedostatočnú štatistickú silu mnohých štúdií však nebolo možné zistiť významné rozdiely v jednotlivých udalostiach v zložených výsledkoch.

Nedostatočná transparentnosť pri hlásení udalostí zložených koncových bodov

V kardiologických štúdiách je bežnou praxou uvádzať výskyt každej zložky udalosti (ako je mozgová príhoda, infarkt myokardu, hospitalizácia a úmrtie) spolu so zloženým koncovým ukazovateľom MACE. Pre PFS a iné zložené koncové ukazovatele v onkologických klinických štúdiách sa však toto kritérium neuplatňuje. Analýza 10 nedávnych štúdií publikovaných v piatich popredných onkologických časopisoch, ktoré použili PFS ako koncový ukazovateľ, zistila, že iba tri (6 %) hlásili úmrtia a udalosti progresie ochorenia; iba jedna štúdia rozlišovala medzi lokálnou progresiou a vzdialenými metastázami. Okrem toho jedna štúdia rozlišovala medzi lokálnou a vzdialenou progresiou, ale neposkytla počet úmrtí pred progresiou ochorenia.

Dôvody rozdielov v štandardoch hlásenia zložených koncových bodov v kardiológii a onkológii nie sú jasné. Jednou z možností je, že zložené koncové body, ako sú PFS a DFS, sú indikátormi účinnosti. MACE vzniklo z výsledkov bezpečnosti a prvýkrát sa použilo pri štúdii komplikácií perkutánnej koronárnej intervencie. Regulačné agentúry majú vysoké štandardy pre hlásenie výsledkov bezpečnosti, takže je potrebná podrobná dokumentácia nežiaducich udalostí v klinických štúdiách. Keď sa MACE široko používalo ako koncový bod účinnosti, mohlo sa stať bežnou praxou uvádzať množstvo každej udalosti. Ďalším dôvodom rozdielnych štandardov hlásenia je, že PFS sa považuje za súbor podobných udalostí, zatiaľ čo MACE sa považuje za súbor odlišných udalostí (napr. mozgová príhoda vs. infarkt myokardu). Rast primárneho nádoru a vzdialené metastázy sa však výrazne líšia, najmä z hľadiska klinického dopadu. Všetky tieto vysvetlenia sú špekulatívne, ale zjavne žiadne z nich neodôvodňuje neúplnú správu. V onkologických štúdiách, ktoré používajú zložené koncové body, najmä ak je zložený koncový bod primárnym koncovým bodom alebo sa používa na regulačné účely a keď je zložený koncový bod prítomný ako sekundárny koncový bod, sa musí transparentné hlásenie komponentných udalostí stať normou.