správy

V tieni pandémie Covid-19 čelí globálne verejné zdravie bezprecedentným výzvam. Práve v takejto kríze však veda a technika preukázali svoj obrovský potenciál a silu. Od vypuknutia epidémie globálna vedecká komunita a vlády úzko spolupracujú na podpore rýchleho vývoja a propagácie vakcín a dosahujú pozoruhodné výsledky. Globálny boj proti pandémii však stále trápia problémy, ako je nerovnomerné rozloženie vakcín a nedostatočná ochota verejnosti nechať sa očkovať.

Pred pandémiou Covid-19 bola chrípka v roku 1918 najzávažnejším ohniskom infekčného ochorenia v histórii USA a počet úmrtí spôsobených touto pandémiou Covid-19 bol takmer dvojnásobný oproti chrípke v roku 1918. Pandémia Covid-19 viedla k mimoriadnemu pokroku v oblasti vakcín, poskytla bezpečné a účinné vakcíny pre ľudstvo a preukázala schopnosť lekárskej komunity rýchlo reagovať na hlavné výzvy zoči-voči naliehavým potrebám verejného zdravia. Je znepokojujúce, že v oblasti vakcín na národnej a globálnej úrovni existuje krehký stav vrátane otázok súvisiacich s distribúciou a podávaním vakcín. Treťou skúsenosťou je, že partnerstvá medzi súkromnými podnikmi, vládami a akademickou obcou sú kľúčové pre podporu rýchleho vývoja vakcíny proti Covid-19 prvej generácie. Na základe týchto získaných poznatkov Úrad pre pokročilý biomedicínsky výskum a vývoj (BARDA) hľadá podporu pre vývoj novej generácie vylepšených vakcín.

Projekt NextGen je iniciatíva v hodnote 5 miliárd dolárov financovaná Ministerstvom zdravotníctva a sociálnych služieb, ktorej cieľom je vývoj novej generácie riešení v oblasti zdravotnej starostlivosti pre Covid-19. Tento plán bude podporovať dvojito zaslepené, aktívne kontrolované štúdie fázy 2b na vyhodnotenie bezpečnosti, účinnosti a imunogenicity experimentálnych vakcín v porovnaní so schválenými vakcínami v rôznych etnických a rasových populáciách. Očakávame, že tieto vakcinačné platformy budú použiteľné aj pre iné vakcíny proti infekčným chorobám, čo im umožní rýchlo reagovať na budúce hrozby pre zdravie a bezpečnosť. Tieto experimenty budú zahŕňať viacero faktorov.

Hlavným koncovým bodom navrhovanej klinickej štúdie fázy 2b je zlepšenie účinnosti vakcíny o viac ako 30 % počas 12-mesačného pozorovacieho obdobia v porovnaní s už schválenými vakcínami. Výskumníci budú hodnotiť účinnosť novej vakcíny na základe jej ochranného účinku proti symptomatickej chorobe Covid-19. Okrem toho, ako sekundárny koncový bod, účastníci budú každý týždeň testovať nosové výtery, aby získali údaje o asymptomatických infekciách. Vakcíny, ktoré sú v súčasnosti dostupné v Spojených štátoch, sú založené na antigénoch spike proteínov a podávajú sa intramuskulárnou injekciou, zatiaľ čo ďalšia generácia kandidátskych vakcín sa bude spoliehať na rozmanitejšiu platformu vrátane génov spike proteínov a konzervovanejších oblastí vírusového genómu, ako sú gény kódujúce nukleokapsidu, membránu alebo iné neštrukturálne proteíny. Nová platforma môže zahŕňať rekombinantné vírusové vektorové vakcíny, ktoré používajú vektory so schopnosťou/bez schopnosti replikácie a obsahujú gény kódujúce štrukturálne a neštrukturálne proteíny SARS-CoV-2. Vakcína druhej generácie so samoamplifikačnou mRNA (samRNA) je rýchlo sa rozvíjajúca technologická forma, ktorú možno vyhodnotiť ako alternatívne riešenie. Vakcína samRNA kóduje replikázy nesúce vybrané imunogénne sekvencie do lipidových nanočastíc, aby spustila presné adaptívne imunitné odpovede. Medzi potenciálne výhody tejto platformy patria nižšie dávky RNA (ktoré môžu znížiť reaktivitu), dlhšie trvajúce imunitné odpovede a stabilnejšie vakcíny pri teplotách chladničky.

Definícia korelácie ochrany (CoP) je špecifická adaptívna humorálna a bunková imunitná odpoveď, ktorá môže poskytnúť ochranu pred infekciou alebo reinfekciou špecifickými patogénmi. Štúdia fázy 2b vyhodnotí potenciálne CoP vakcíny proti Covid-19. Pre mnohé vírusy vrátane koronavírusov bolo určenie CoP vždy výzvou, pretože viacero zložiek imunitnej odpovede spolupracuje na inaktivácii vírusu, vrátane neutralizačných a neneutralizujúcich protilátok (ako sú aglutinačné protilátky, precipitačné protilátky alebo protilátky proti fixácii komplementu), izotypových protilátok, CD4+ a CD8+ T buniek, efektorovej funkcie protilátok Fc a pamäťových buniek. Zložitejšie je, že úloha týchto zložiek v odolnosti voči SARS-CoV-2 sa môže líšiť v závislosti od anatomického miesta (ako je krvný obeh, tkanivo alebo povrch sliznice dýchacích ciest) a uvažovaného koncového bodu (ako je asymptomatická infekcia, symptomatická infekcia alebo závažné ochorenie).

Hoci identifikácia CoP zostáva náročná, výsledky predbežných štúdií vakcín môžu pomôcť kvantifikovať vzťah medzi hladinami cirkulujúcich neutralizačných protilátok a účinnosťou vakcíny. Identifikujte niekoľko výhod CoP. Komplexný CoP môže urýchliť a zefektívniť štúdie imunitného premostenia na nových vakcinačných platformách v porovnaní s rozsiahlymi placebom kontrolovanými štúdiami a pomôcť vyhodnotiť ochrannú schopnosť vakcíny u populácií, ktoré nie sú zahrnuté do štúdií účinnosti vakcín, ako sú deti. Stanovenie CoP môže tiež vyhodnotiť trvanie imunity po infekcii novými kmeňmi alebo očkovaní proti novým kmeňom a pomôcť určiť, kedy sú potrebné posilňovacie dávky.

Prvý variant Omicronu sa objavil v novembri 2021. V porovnaní s pôvodným kmeňom má nahradených približne 30 aminokyselín (vrátane 15 aminokyselín v spike proteíne), a preto je označený ako variant vzbudzujúci obavy. V predchádzajúcej epidémii spôsobenej viacerými variantmi COVID-19, ako sú alfa, beta, delta a kappa, sa znížila neutralizačná aktivita protilátok produkovaných infekciou alebo očkovaním proti variantu Omikjon, čo spôsobilo, že Omikjon v priebehu niekoľkých týždňov globálne nahradil vírus delta. Hoci sa replikačná schopnosť Omicronu v bunkách dolných dýchacích ciest znížila v porovnaní so skorými kmeňmi, spočiatku to viedlo k prudkému nárastu miery infekcie. Následný vývoj variantu Omicronu postupne zvyšoval jeho schopnosť vyhnúť sa existujúcim neutralizačným protilátkam a zvýšila sa aj jeho väzbová aktivita na receptory angiotenzín konvertujúceho enzýmu 2 (ACE2), čo viedlo k zvýšeniu miery prenosu. Závažná záťaž týchto kmeňov (vrátane potomkov JN.1 kmeňa BA.2.86) je však relatívne nízka. Nehumorálna imunita môže byť dôvodom nižšej závažnosti ochorenia v porovnaní s predchádzajúcimi prenosmi. Prežitie pacientov s Covid-19, ktorí neprodukovali neutralizačné protilátky (ako napríklad pacienti s deficitom B-buniek vyvolaným liečbou), ďalej zdôrazňuje dôležitosť bunkovej imunity.

Tieto pozorovania naznačujú, že pamäťové T bunky špecifické pre antigén sú menej ovplyvnené mutáciami spôsobujúcimi únik spike proteínov v mutantných kmeňoch v porovnaní s protilátkami. Zdá sa, že pamäťové T bunky sú schopné rozpoznať vysoko konzervované peptidové epitopy na väzbových doménach receptorov spike proteínov a iných štrukturálnych a neštrukturálnych proteínoch kódovaných vírusom. Tento objav môže vysvetliť, prečo mutantné kmene s nižšou citlivosťou na existujúce neutralizačné protilátky môžu byť spojené s miernejším priebehom ochorenia, a poukázať na potrebu zlepšiť detekciu imunitných odpovedí sprostredkovaných T bunkami.

Horné dýchacie cesty sú prvým kontaktným a vstupným bodom pre respiračné vírusy, ako sú koronavírusy (nosový epitel je bohatý na receptory ACE2), kde dochádza k vrodeným aj adaptívnym imunitným reakciám. Súčasne dostupné intramuskulárne vakcíny majú obmedzenú schopnosť indukovať silné slizničné imunitné reakcie. V populáciách s vysokou mierou zaočkovanosti môže pokračujúca prevalencia variantného kmeňa vyvíjať selektívny tlak na variantný kmeň, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť úniku imunitného systému. Slizničné vakcíny môžu stimulovať lokálne imunitné reakcie dýchacích slizníc aj systémové imunitné reakcie, čím obmedzujú prenos v komunite a robia z nich ideálnu vakcínu. Medzi ďalšie cesty očkovania patrí intradermálna (mikročipová náplasť), perorálna (tableta), intranazálna (sprej alebo kvapka) alebo inhalačná (aerosól). Vznik bezihlových vakcín môže znížiť váhanie voči vakcínam a zvýšiť ich akceptáciu. Bez ohľadu na zvolený prístup zjednodušenie očkovania zníži zaťaženie zdravotníckych pracovníkov, čím sa zlepší dostupnosť vakcín a uľahčia sa budúce opatrenia v reakcii na pandémiu, najmä ak je potrebné zaviesť rozsiahle očkovacie programy. Účinnosť jednorazových posilňovacích vakcín s použitím enterosolventných, teplotne stabilných vakcínových tabliet a intranazálnych vakcín bude hodnotená posúdením antigén-špecifických IgA odpovedí v gastrointestinálnom a respiračnom trakte.

V klinických skúškach fázy 2b je starostlivé monitorovanie bezpečnosti účastníkov rovnako dôležité ako zlepšovanie účinnosti vakcíny. Budeme systematicky zhromažďovať a analyzovať bezpečnostné údaje. Hoci je bezpečnosť vakcín proti ochoreniu Covid-19 dobre preukázaná, po akomkoľvek očkovaní sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie. V štúdii NextGen sa približne 10 000 účastníkov podrobí hodnoteniu rizika nežiaducich reakcií a budú náhodne rozdelení do skupín, ktorým bude podaná buď skúšaná vakcína, alebo licencovaná vakcína v pomere 1:1. Podrobné posúdenie lokálnych a systémových nežiaducich reakcií poskytne dôležité informácie vrátane výskytu komplikácií, ako je myokarditída alebo perikarditída.

Vážnou výzvou, ktorej čelia výrobcovia vakcín, je potreba udržiavať si schopnosť rýchlej reakcie. Výrobcovia musia byť schopní vyrobiť stovky miliónov dávok vakcín do 100 dní od vypuknutia nákazy, čo je tiež cieľ stanovený vládou. S oslabovaním pandémie a blížiacim sa prerušením pandémie sa dopyt po vakcínach prudko zníži a výrobcovia budú čeliť výzvam súvisiacim so zachovaním dodávateľských reťazcov, základných materiálov (enzýmy, lipidy, pufre a nukleotidy) a plniacich a spracovateľských kapacít. V súčasnosti je dopyt po vakcínach proti Covid-19 v spoločnosti nižší ako dopyt v roku 2021, ale výrobné procesy, ktoré fungujú v menšom rozsahu ako „plnohodnotná pandémia“, je stále potrebné overiť regulačnými orgánmi. Ďalší klinický vývoj si tiež vyžaduje overenie zo strany regulačných orgánov, ktoré môže zahŕňať štúdie konzistencie medzi šaržami a následné plány účinnosti fázy 3. Ak budú výsledky plánovanej štúdie fázy 2b optimistické, výrazne sa znížia súvisiace riziká vykonávania štúdií fázy 3 a stimulujú sa súkromné ​​investície do takýchto štúdií, čím sa potenciálne dosiahne komerčný rozvoj.

Trvanie súčasnej epidemickej prestávky je stále neznáme, ale nedávne skúsenosti naznačujú, že toto obdobie by sa nemalo premárniť. Toto obdobie nám poskytlo príležitosť rozšíriť chápanie imunológie vakcín a obnoviť dôveru vo vakcíny u čo najväčšieho počtu ľudí.