správy

Randomizované kontrolované štúdie (RCTS) sú zlatým štandardom pre hodnotenie bezpečnosti a účinnosti liečby. V niektorých prípadoch však RCT nie je uskutočniteľné, preto niektorí vedci navrhujú metódu navrhovania observačných štúdií podľa princípu RCT, teda prostredníctvom „simulácie cieľového experimentu“, kde sa observačné štúdie simulujú do RCT, aby sa zlepšila ich validita.

Randomizované kontrolované štúdie (RCTS) sú kritériami na hodnotenie relatívnej bezpečnosti a účinnosti lekárskych intervencií. Hoci analýzy observačných údajov z epidemiologických štúdií a lekárskych databáz (vrátane elektronických zdravotných záznamov [EHR] a údajov o zdravotných nárokoch) majú výhody veľkých vzoriek, včasného prístupu k údajom a schopnosti posúdiť účinky „reálneho sveta“, tieto analýzy sú náchylné na skreslenie, ktoré podkopáva silu dôkazov, ktoré produkujú. Dlho sa navrhovalo navrhovať observačné štúdie podľa princípov RCT, aby sa zlepšila platnosť zistení. Existuje množstvo metodologických prístupov, ktoré sa snažia vyvodiť kauzálne závery z observačných údajov, a čoraz viac výskumníkov simuluje návrh observačných štúdií na hypotetické RCTS prostredníctvom „simulácie cieľových štúdií“.

Rámec simulácie cieľových štúdií vyžaduje, aby návrh a analýza observačných štúdií boli konzistentné s hypotetickými RCTS, ktoré sa zaoberajú rovnakou výskumnou otázkou. Hoci tento prístup poskytuje štruktúrovaný prístup k návrhu, analýze a podávaniu správ, ktorý má potenciál zlepšiť kvalitu observačných štúdií, štúdie vykonávané týmto spôsobom sú stále náchylné na skreslenie z viacerých zdrojov vrátane mätúcich efektov z nepozorovaných kovariátov. Takéto štúdie vyžadujú podrobné prvky návrhu, analytické metódy na riešenie mätúcich faktorov a správy o analýze citlivosti.
V štúdiách využívajúcich prístup simulácie cieľovej štúdie výskumníci stanovili hypotetickú RCTS, ktorá by sa ideálne vykonala na vyriešenie konkrétneho výskumného problému, a potom stanovili prvky dizajnu observačnej štúdie, ktoré sú konzistentné s touto „cieľovou“ RCTS. Medzi nevyhnutné prvky dizajnu patrí zahrnutie kritérií vylúčenia, výber účastníkov, stratégia liečby, priradenie liečby, začiatok a koniec sledovania, miery výsledkov, hodnotenie účinnosti a plán štatistickej analýzy (SAP). Napríklad Dickerman a kol. použili rámec simulácie cieľovej štúdie a aplikovali údaje EHR z amerického ministerstva pre záležitosti veteránov (VA) na porovnanie účinnosti vakcín BNT162b2 a mRNA-1273 v prevencii infekcií SARS-CoV-2, hospitalizácií a úmrtí.

Kľúčom k simulácii cieľovej štúdie je stanovenie „času nula“, čo je časový bod, v ktorom sa posudzuje spôsobilosť účastníka, priraďuje sa liečba a začína sa následné sledovanie. V štúdii vakcíny proti Covid-19 na VA bol čas nula definovaný ako dátum prvej dávky vakcíny. Zjednotenie času na určenie spôsobilosti, priradenie liečby a začiatok následného sledovania s časom nula znižuje dôležité zdroje skreslenia, najmä skreslenie nesmrteľného času pri určovaní liečebných stratégií po začatí následného sledovania a skreslenie výberu pri začatí následného sledovania po priradení liečby. V štúdii VA
V štúdii očkovania proti Covid-19, ak boli účastníci zaradení do liečebnej skupiny na analýzu na základe toho, kedy dostali druhú dávku vakcíny, a následné sledovanie sa začalo v čase prvej dávky vakcíny, došlo k skresleniu bez ohľadu na čas úmrtia; ak je liečebná skupina zaradená v čase prvej dávky vakcíny a následné sledovanie sa začne v čase druhej dávky vakcíny, vzniká skreslenie výberu, pretože zahrnutí budú iba tí, ktorí dostali dve dávky vakcíny.

Simulácie cieľových štúdií tiež pomáhajú vyhnúť sa situáciám, keď terapeutické účinky nie sú jasne definované, čo je bežný problém v observačných štúdiách. V štúdii vakcíny VA o Covid-19 výskumníci porovnávali účastníkov na základe východiskových charakteristík a hodnotili účinnosť liečby na základe rozdielov vo výslednom riziku po 24 týždňoch. Tento prístup explicitne definuje odhady účinnosti ako rozdiely vo výsledkoch Covid-19 medzi očkovanými populáciami s vyváženými východiskovými charakteristikami, podobne ako odhady účinnosti RCT pre rovnaký problém. Ako zdôrazňujú autori štúdie, porovnávanie výsledkov dvoch podobných vakcín môže byť menej ovplyvnené mätúcimi faktormi ako porovnávanie výsledkov očkovaných a neočkovaných ľudí.

Aj keď sú prvky úspešne zosúladené s RCTS (Recommended Continued Testing - RCTS), validita štúdie využívajúcej rámec simulácie cieľovej štúdie závisí od výberu predpokladov, metód návrhu a analýzy a od kvality podkladových údajov. Hoci validita výsledkov RCT závisí aj od kvality návrhu a analýzy, výsledky observačných štúdií sú tiež ohrozené mätúcimi faktormi. Keďže ide o nerandomizované štúdie, observačné štúdie nie sú imúnne voči mätúcim faktorom, ako sú RCTS, a účastníci a klinickí lekári nie sú slepí, čo môže ovplyvniť hodnotenie výsledkov a výsledky štúdie. V štúdii vakcíny VA Covid-19 výskumníci použili párovací prístup na vyváženie rozloženia základných charakteristík dvoch skupín účastníkov vrátane veku, pohlavia, etnickej príslušnosti a stupňa urbanizácie, v ktorom žili. Rozdiely v rozložení iných charakteristík, ako je napríklad povolanie, môžu byť tiež spojené s rizikom infekcie Covid-19 a budú predstavovať zvyškové mätúce faktory.

Mnohé štúdie využívajúce metódy simulácie cieľových štúdií využívajú „údaje z reálneho sveta“ (RWD), ako napríklad údaje z elektronických zdravotných záznamov (EHR). Medzi výhody RWD patrí včasnosť, škálovateľnosť a odraz liečebných postupov v konvenčnej starostlivosti, ale musia sa zvážiť vzhľadom na problémy s kvalitou údajov vrátane chýbajúcich údajov, nepresnej a nekonzistentnej identifikácie a definície charakteristík a výsledkov účastníkov, nekonzistentného podávania liečby, rôznej frekvencie následných hodnotení a straty prístupu v dôsledku presunu účastníkov medzi rôznymi systémami zdravotnej starostlivosti. Štúdia VA použila údaje z jedného EHR, čo zmiernilo naše obavy týkajúce sa nekonzistentnosti údajov. Rizikom však zostáva neúplné potvrdenie a dokumentácia ukazovateľov vrátane komorbidít a výsledkov.
Výber účastníkov v analytických vzorkách je často založený na retrospektívnych údajoch, čo môže viesť k skresleniu výberu vylúčením ľudí s chýbajúcimi východiskovými informáciami. Hoci tieto problémy nie sú jedinečné pre observačné štúdie, sú zdrojmi reziduálneho skreslenia, ktoré simulácie cieľových štúdií nedokážu priamo riešiť. Okrem toho observačné štúdie často nie sú vopred registrované, čo zhoršuje problémy, ako je citlivosť dizajnu a skreslenie publikovania. Keďže rôzne zdroje údajov, dizajny a metódy analýzy môžu priniesť veľmi odlišné výsledky, musí byť vopred určený dizajn štúdie, metóda analýzy a základ výberu zdroja údajov.

Existujú pokyny na vykonávanie a podávanie správ o štúdiách s použitím rámca simulácie cieľových štúdií, ktoré zlepšujú kvalitu štúdie a zabezpečujú, aby bola správa dostatočne podrobná na to, aby ju čitateľ mohol kriticky zhodnotiť. Po prvé, výskumné protokoly a SAP by mali byť pripravené vopred pred analýzou údajov. SAP by mal zahŕňať podrobné štatistické metódy na riešenie skreslenia spôsobeného mätúcimi faktormi, ako aj analýzy citlivosti na posúdenie robustnosti výsledkov voči hlavným zdrojom skreslenia, ako sú mätúce faktory a chýbajúce údaje.

V častiach s názvom, abstraktom a metódami by malo byť jasne uvedené, že dizajn štúdie je observačná štúdia, aby sa predišlo zámene s RCTS, a malo by sa rozlišovať medzi observačnými štúdiami, ktoré už boli vykonané, a hypotetickými štúdiami, ktoré sa pokúšajú simulovať. Výskumník by mal špecifikovať ukazovatele kvality, ako je zdroj údajov, spoľahlivosť a validita údajových prvkov, a ak je to možné, uviesť ďalšie publikované štúdie používajúce zdroj údajov. Výskumník by mal tiež poskytnúť tabuľku s prehľadom prvkov dizajnu cieľovej štúdie a jej observačnej simulácie, ako aj jasný údaj o tom, kedy určiť oprávnenosť, začať sledovanie a priradiť liečbu.
V štúdiách využívajúcich simulácie cieľových štúdií, kde nie je možné určiť liečebnú stratégiu na začiatku (ako napríklad v štúdiách o trvaní liečby alebo použití kombinovaných terapií), by sa malo opísať riešenie skreslenia nesúvisiaceho s časom úmrtia. Výskumníci by mali prezentovať zmysluplné analýzy citlivosti na posúdenie robustnosti výsledkov štúdie voči kľúčovým zdrojom skreslenia vrátane kvantifikácie potenciálneho vplyvu nenápadných mätúcich faktorov a preskúmania zmien vo výsledkoch, keď sú kľúčové prvky dizajnu nastavené inak. Použitie negatívnych kontrolných výsledkov (výsledky silne nesúvisiace s expozíciou obáv) môže tiež pomôcť kvantifikovať reziduálne skreslenie.

Hoci observačné štúdie môžu analyzovať problémy, ktoré nemusia byť možné vykonať pomocou RCTS a môžu využiť RWD, observačné štúdie majú aj mnoho potenciálnych zdrojov skreslenia. Rámec simulácie cieľovej štúdie sa snaží riešiť niektoré z týchto skreslení, ale musí byť simulovaný a hlásený starostlivo. Keďže mätúce faktory môžu viesť k skresleniu, musia sa vykonať analýzy citlivosti na posúdenie robustnosti výsledkov voči nepozorovaným mätúcim faktorom a výsledky musia byť interpretované tak, aby zohľadnili zmeny vo výsledkoch, keď sa o mätúcich faktoroch urobia iné predpoklady. Rámec simulácie cieľovej štúdie, ak je dôsledne implementovaný, môže byť užitočnou metódou na systematické stanovenie dizajnu observačných štúdií, ale nie je všeliekom.