správy

Placebo efekt sa vzťahuje na pocit zlepšenia zdravotného stavu ľudského tela v dôsledku pozitívnych očakávaní pri neúčinnej liečbe, zatiaľ čo zodpovedajúci antiplacebo efekt je zníženie účinnosti spôsobené negatívnymi očakávaniami pri užívaní účinných liekov alebo výskyt vedľajších účinkov v dôsledku negatívnych očakávaní pri užívaní placeba, čo môže viesť k zhoršeniu stavu. Tieto účinky sa bežne vyskytujú v klinickej liečbe a výskume a môžu ovplyvniť účinnosť a výsledky liečby pacientov.

Placebo efekt a antiplacebo efekt sú účinky vyvolané pozitívnymi a negatívnymi očakávaniami pacientov ohľadom ich vlastného zdravotného stavu. Tieto účinky sa môžu vyskytnúť v rôznych klinických prostrediach vrátane používania aktívnych liekov alebo placeba na liečbu v klinickej praxi alebo štúdiách, získavania informovaného súhlasu, poskytovania informácií súvisiacich s medicínou a vykonávania aktivít na podporu verejného zdravia. Placebo efekt vedie k priaznivým výsledkom, zatiaľ čo antiplacebo efekt vedie k škodlivým a nebezpečným výsledkom.

Rozdiely v reakcii na liečbu a prejavujúcich sa symptómoch medzi rôznymi pacientmi možno čiastočne pripísať účinkom placeba a antiplaceba. V klinickej praxi je ťažké určiť frekvenciu a intenzitu účinkov placeba, zatiaľ čo v experimentálnych podmienkach je rozsah frekvencie a intenzity účinkov placeba široký. Napríklad v mnohých dvojito zaslepených klinických štúdiách na liečbu bolesti alebo duševných ochorení je reakcia na placebo podobná reakcii na účinné lieky a až 19 % dospelých a 26 % starších účastníkov, ktorí dostávali placebo, hlásilo vedľajšie účinky. Okrem toho v klinických štúdiách až 1/4 pacientov, ktorí dostávali placebo, prestala užívať liek kvôli vedľajším účinkom, čo naznačuje, že antiplaceba môže viesť k vysadeniu účinného lieku alebo k slabej spolupráci.

Neurobiologické mechanizmy účinkov placeba a antiplaceba
Ukázalo sa, že placebo efekt súvisí s uvoľňovaním mnohých látok, ako sú endogénne opioidy, kanabinoidy, dopamín, oxytocín a vazopresín. Účinok každej látky je zameraný na cieľový systém (t. j. bolesť, pohyb alebo imunitný systém) a ochorenia (ako je artritída alebo Parkinsonova choroba). Napríklad uvoľňovanie dopamínu sa podieľa na placebo efekte pri liečbe Parkinsonovej choroby, ale nie na placebo efekte pri liečbe chronickej alebo akútnej bolesti.

Ukázalo sa, že zhoršenie bolesti spôsobené verbálnym návrhom v experimente (antiplacebo efekt) je sprostredkované neuropeptidom cholecystokinínom a možno ho blokovať proglutamidom (ktorý je antagonistom receptorov cholecystokinínu typu A a typu B). U zdravých jedincov je táto jazykom vyvolaná hyperalgézia spojená so zvýšenou aktivitou hypotalamo-hypofýzo-nadobličkovej osi. Benzodiazepínový liek diazepam môže antagonizovať hyperalgéziu a hyperaktivitu hypotalamo-hypofýzo-nadobličkovej osi, čo naznačuje, že úzkosť je zapojená do týchto antiplacebo efektov. Alanín však môže blokovať hyperalgéziu, ale nemôže blokovať nadmernú aktivitu hypotalamo-hypofýzo-nadobličkovej osi, čo naznačuje, že cholecystokinínový systém je zapojený do hyperalgézickej časti antiplacebo efektu, ale nie do úzkostnej časti. Vplyv genetiky na placebo a antiplacebo efekty je spojený s haplotypmi jednonukleotidových polymorfizmov v dopamínových, opioidných a endogénnych kanabinoidných génoch.

Metaanalýza 20 štúdií funkčného neurozobrazovania zahŕňajúcich 603 zdravých účastníkov ukázala, že placebo efekt spojený s bolesťou mal len malý vplyv na prejavy funkčného zobrazovania súvisiace s bolesťou (označované ako neurogénne signatúry bolesti). Placebo efekt môže hrať úlohu na niekoľkých úrovniach mozgových sietí, ktoré podporujú emócie a ich vplyv na multifaktoriálne subjektívne prežívanie bolesti. Zobrazovanie mozgu a miechy ukazuje, že antiplacebo efekt vedie k zvýšeniu prenosu signálu bolesti z miechy do mozgu. V experimente na testovanie reakcie účastníkov na placebo krémy boli tieto krémy opísané ako spôsobujúce bolesť a označené ako drahé alebo lacné. Výsledky ukázali, že oblasti prenosu bolesti v mozgu a mieche boli aktivované, keď ľudia očakávali, že po liečbe drahými krémami pocítia silnejšiu bolesť. Podobne niektoré experimenty testovali bolesť vyvolanú teplom, ktorú možno zmierniť silným opioidným liekom remifentanilom; u účastníkov, ktorí verili, že remifentanil bol vysadený, bol aktivovaný hipokampus a antiplacebo efekt blokoval účinnosť lieku, čo naznačuje, že na tomto efekte sa podieľali stres a pamäť.

Očakávania, jazykové rady a efekty frameworku
Molekulárne udalosti a zmeny neurónovej siete, ktoré sú základom účinkov placeba a antiplaceba, sú sprostredkované ich očakávanými alebo predvídateľnými budúcimi výsledkami. Ak sa očakávanie dá splniť, nazýva sa to očakávanie; Očakávania sa dajú merať a ovplyvňovať zmenami vo vnímaní a kognícii. Očakávania sa dajú generovať rôznymi spôsobmi, vrátane predchádzajúcich skúseností s účinkami liekov a vedľajšími účinkami (ako sú analgetické účinky po podaní liekov), verbálnych pokynov (ako napríklad informácia, že určitý liek môže zmierniť bolesť) alebo sociálnych pozorovaní (ako napríklad priame pozorovanie úľavy od symptómov u iných po užití toho istého lieku). Niektoré očakávania a účinky placeba a antiplaceba sa však nedajú splniť. Napríklad môžeme podmienečne vyvolať imunosupresívne reakcie u pacientov podstupujúcich transplantáciu obličky. Dôkaznou metódou je aplikovať pacientom neutrálne stimuly predtým spárované s imunosupresívami. Použitie samotnej neutrálnej stimulácie tiež znižuje proliferáciu T-buniek.

V klinickom prostredí sú očakávania ovplyvnené spôsobom, akým sú lieky opisované, alebo použitým „rámcom“. Po operácii, v porovnaní s maskovaným podávaním, kde pacient nepozná čas podania, ak liečba, ktorú dostanete počas podávania morfínu, naznačuje, že môže účinne zmierniť bolesť, prinesie to významné výhody. Priame upozornenia na vedľajšie účinky môžu byť tiež samonaplňujúce. Štúdia zahŕňala pacientov liečených betablokátorom atenololom na srdcové choroby a hypertenziu a výsledky ukázali, že výskyt sexuálnych vedľajších účinkov a erektilnej dysfunkcie bol 31 % u pacientov, ktorí boli zámerne informovaní o možných vedľajších účinkoch, zatiaľ čo výskyt bol iba 16 % u pacientov, ktorí neboli informovaní o vedľajších účinkoch. Podobne medzi pacientmi, ktorí užívali finasterid kvôli benígnemu zväčšeniu prostaty, 43 % pacientov, ktorí boli výslovne informovaní o sexuálnych vedľajších účinkoch, malo vedľajšie účinky, zatiaľ čo medzi pacientmi, ktorí neboli informovaní o sexuálnych vedľajších účinkoch, bol tento podiel 15 %. Štúdia zahŕňala pacientov s astmou, ktorí inhalovali rozprašovaný fyziologický roztok a boli informovaní, že vdychujú alergény. Výsledky ukázali, že približne polovica pacientov mala ťažkosti s dýchaním, zvýšený odpor dýchacích ciest a zníženú kapacitu pľúc. U pacientov s astmou, ktorí inhalovali bronchokonstrikčné lieky, tí, ktorí boli o bronchokonstrikčných liekoch informovaní, pociťovali závažnejšie dýchacie ťažkosti a odpor dýchacích ciest ako tí, ktorí boli informovaní o bronchodilatanciách.

Okrem toho, očakávania vyvolané jazykom môžu spôsobiť špecifické príznaky, ako je bolesť, svrbenie a nevoľnosť. Po jazykovej sugescii môžu byť podnety súvisiace s bolesťou nízkej intenzity vnímané ako bolesť vysokej intenzity, zatiaľ čo hmatové podnety môžu byť vnímané ako bolesť. Okrem vyvolania alebo zhoršenia príznakov môžu negatívne očakávania tiež znižovať účinnosť účinných liekov. Ak sa pacientom sprostredkuje falošná informácia, že lieky bolesť skôr zhoršia ako zmiernia, účinok lokálnych analgetík môže byť blokovaný. Ak je agonista 5-hydroxytryptamínového receptora rizitriptan mylne označený ako placebo, môže to znížiť jeho účinnosť pri liečbe migrénových záchvatov; Podobne môžu negatívne očakávania tiež znižovať analgetický účinok opioidných liekov na experimentálne vyvolanú bolesť.

Mechanizmy učenia pri placebových a antiplacebových účinkoch
Učenie aj klasické podmieňovanie sú zapojené do placebových a antiplacebových účinkov. V mnohých klinických situáciách môžu neutrálne podnety, ktoré boli predtým spojené s priaznivými alebo škodlivými účinkami liekov prostredníctvom klasického podmieňovania, v budúcnosti viesť k priaznivým alebo vedľajším účinkom bez použitia aktívnych liekov.

Napríklad, ak sa environmentálne alebo chuťové podnety opakovane spárujú s morfínom, tie isté podnety použité s placebom namiesto morfínu môžu stále vyvolať analgetické účinky. U pacientov s psoriázou, ktorí dostávali intervalové užívanie zníženej dávky glukokortikoidov a placeba (tzv. placebo predlžujúce dávku), bola miera recidívy psoriázy podobná ako u pacientov, ktorí dostávali plnú dávku glukokortikoidov. V kontrolnej skupine pacientov, ktorí dostávali rovnaký režim znižovania dávky kortikosteroidov, ale nedostávali placebo v intervaloch, bola miera recidívy až trikrát vyššia ako v skupine s placebom, ktorá pokračovala v liečbe dávkou. Podobné podmieňovacie účinky boli hlásené pri liečbe chronickej nespavosti a pri užívaní amfetamínov u detí s poruchou pozornosti s hyperaktivitou.

Predchádzajúce skúsenosti s liečbou a mechanizmy učenia sa tiež podieľajú na antiplacebo efekte. Spomedzi žien, ktoré dostávajú chemoterapiu kvôli rakovine prsníka, bude 30 % z nich mať očakávanú nevoľnosť po vystavení sa environmentálnym podnetom (ako je príchod do nemocnice, stretnutie so zdravotníckym personálom alebo vstup do miestnosti podobnej infúznej miestnosti), ktoré boli pred expozíciou neutrálne, ale boli spojené s infúziou. Novorodenci, ktorí podstúpili opakovanú venepunkciu, okamžite prejavujú plač a bolesť počas čistenia pokožky alkoholom pred venepunkciou. Ukazovanie alergénov v uzavretých nádobách pacientom s astmou môže vyvolať astmatické záchvaty. Ak bola tekutina so špecifickým zápachom, ale bez priaznivých biologických účinkov, predtým spárovaná s účinným liekom s významnými vedľajšími účinkami (ako sú tricyklické antidepresíva), použitie tejto tekutiny s placebom môže tiež vyvolať vedľajšie účinky. Ak boli vizuálne podnety (ako je svetlo a obrazy) predtým spárované s experimentálne vyvolanou bolesťou, potom aj samotné použitie týchto vizuálnych podnetov môže v budúcnosti vyvolať bolesť.

Poznanie skúseností iných môže tiež viesť k placebovým a antiplacebovým účinkom. Videnie úľavy od bolesti od iných môže tiež spôsobiť placebový analgetický účinok, ktorý je svojou silou podobný analgetickému účinku, ktorý ste sami pocítili pred liečbou. Existujú experimentálne dôkazy, ktoré naznačujú, že sociálne prostredie a demonštrácie môžu vyvolať vedľajšie účinky. Napríklad, ak účastníci sú svedkami toho, ako iní hlásia vedľajšie účinky placeba, hlásia bolesť po použití neaktívnej masti alebo vdychujú vnútorný vzduch označený ako „potenciálne toxický“, môže to viesť k vedľajším účinkom aj u účastníkov vystavených rovnakému placebu, neaktívnej masti alebo vnútornému vzduchu.

Správy z masmédií a neprofesionálnych médií, informácie získané z internetu a priamy kontakt s inými ľuďmi s príznakmi môžu podporovať antiplacebo reakciu. Napríklad miera hlásenia nežiaducich reakcií na statíny koreluje s intenzitou negatívneho hlásenia o statínoch. Existuje obzvlášť živý príklad, keď sa počet hlásených nežiaducich udalostí zvýšil 2000-krát po tom, čo negatívne mediálne a televízne správy poukázali na škodlivé zmeny v zložení lieku na štítnu žľazu a týkali sa iba špecifických príznakov uvedených v negatívnych správach. Podobne po tom, čo verejná propagácia vedie obyvateľov komunity k mylnému presvedčeniu, že sú vystavení toxickým látkam alebo nebezpečnému odpadu, sa zvyšuje výskyt príznakov pripisovaných domnelej expozícii.

Vplyv placeba a antiplaceba na výskum a klinickú prax
Na začiatku liečby môže byť užitočné určiť, kto je náchylný na placebo a antiplacebo účinky. Niektoré znaky súvisiace s týmito reakciami sú v súčasnosti známe, ale budúci výskum môže poskytnúť lepšie empirické dôkazy o týchto znakoch. Optimizmus a náchylnosť na sugesciu sa nezdá byť úzko prepojená s reakciou na placebo. Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že antiplacebo účinok sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytne u pacientov, ktorí sú úzkostlivejší, u ktorých sa v minulosti vyskytli príznaky z neznámych zdravotných dôvodov alebo majú značnú psychickú tieseň u tých, ktorí užívajú aktívne lieky. V súčasnosti neexistujú jasné dôkazy o úlohe pohlavia v placebových alebo antiplacebo účinkoch. Zobrazovacie metódy, štúdie rizika viacerých génov, celogenómové asociačné štúdie a štúdie dvojčiat môžu pomôcť objasniť, ako mozgové mechanizmy a genetika vedú k biologickým zmenám, ktoré slúžia ako základ pre placebové a antiplacebo účinky.

Interakcia medzi pacientmi a klinickými lekármi môže ovplyvniť pravdepodobnosť účinkov placeba a hlásených vedľajších účinkov po podaní placeba a účinných látok. Dôvera pacientov v klinických lekárov a ich dobrý vzťah, ako aj úprimná komunikácia medzi pacientmi a lekármi, preukázateľne zmierňujú príznaky. Preto sú pacienti, ktorí veria, že lekári sú empatickí a hlásia príznaky bežného prechladnutia, miernejšie a kratšie trvajúce ako tí, ktorí veria, že lekári nie sú empatickí; pacienti, ktorí veria, že lekári sú empatickí, tiež pociťujú pokles objektívnych ukazovateľov zápalu, ako je interleukín-8 a počet neutrofilov. Pozitívne očakávania klinických lekárov tiež zohrávajú úlohu v účinku placeba. Malá štúdia porovnávajúca anestetické analgetiká a liečbu placebom po extrakcii zuba ukázala, že lekári si boli vedomí toho, že pacienti užívajúci analgetiká boli spojení s väčšou úľavou od bolesti.

Ak chceme použiť placebo efekt na zlepšenie výsledkov liečby bez prijatia paternalistického prístupu, jedným zo spôsobov je opísať liečbu realistickým, ale pozitívnym spôsobom. Ukázalo sa, že zvýšenie očakávaní terapeutických prínosov zlepšuje reakciu pacientov na morfín, diazepam, hlbokú mozgovú stimuláciu, intravenózne podanie remifentanilu, lokálne podanie lidokaínu, doplnkové a integrované terapie (ako je akupunktúra) a dokonca aj chirurgický zákrok.

Skúmanie očakávaní pacientov je prvým krokom k začleneniu týchto očakávaní do klinickej praxe. Pri hodnotení očakávaných klinických výsledkov možno pacientov požiadať, aby na posúdenie očakávaných terapeutických prínosov použili stupnicu od 0 (žiadny prínos) do 100 (maximálny predstaviteľný prínos). Pomoc pacientom pri pochopení ich očakávaní od plánovanej operácie srdca znižuje následky invalidity 6 mesiacov po operácii; Poskytnutie usmernení o stratégiách zvládania bolesti pacientom pred intraabdominálnou operáciou významne znížilo pooperačnú bolesť a dávkovanie anestetických liekov (o 50 %). Spôsoby využitia týchto rámcových efektov zahŕňajú nielen vysvetlenie vhodnosti liečby pre pacientov, ale aj vysvetlenie podielu pacientov, ktorí z nej majú úžitok. Napríklad zdôraznenie účinnosti liekov pre pacientov môže znížiť potrebu pooperačných analgetík, ktoré si pacienti dokážu sami kontrolovať.

V klinickej praxi môžu existovať aj iné etické spôsoby využitia placebo efektu. Niektoré štúdie podporujú účinnosť metódy „otvoreného placeba“, ktorá zahŕňa podávanie placeba spolu s účinnou látkou a úprimné informovanie pacientov o tom, že pridanie placeba preukázateľne zvyšuje priaznivé účinky účinnej látky, čím sa zvyšuje jej účinnosť. Okrem toho je možné udržiavať účinnosť účinnej látky prostredníctvom podmieňovania a zároveň postupného znižovania dávky. Špecifickou metódou fungovania je spárovanie lieku so zmyslovými signálmi, čo je obzvlášť užitočné pri toxických alebo návykových drogách.

Naopak, znepokojujúce informácie, mylné presvedčenia, pesimistické očakávania, negatívne skúsenosti z minulosti, sociálne informácie a prostredie liečby môžu viesť k vedľajším účinkom a znižovať prínosy symptomatickej a paliatívnej liečby. Nešpecifické vedľajšie účinky účinných liekov (intermitentné, heterogénne, nezávislé od dávky a nespoľahlivá reprodukovateľnosť) sú bežné. Tieto vedľajšie účinky môžu viesť k zlej adherencii pacientov k liečebnému plánu (alebo plánu vysadenia) predpísanému lekárom, čo si vyžaduje prechod na iný liek alebo pridanie iných liekov na liečbu týchto vedľajších účinkov. Hoci na určenie jasnej súvislosti medzi týmito dvoma faktormi potrebujeme ďalší výskum, tieto nešpecifické vedľajšie účinky môžu byť spôsobené antiplacebovým účinkom.

Môže byť užitočné vysvetliť pacientovi vedľajšie účinky a zároveň zdôrazniť výhody. Môže byť tiež užitočné opísať vedľajšie účinky podporným spôsobom, a nie zavádzajúcim spôsobom. Napríklad vysvetlenie pacientom podielu pacientov bez vedľajších účinkov, a nie podielu pacientov s vedľajšími účinkami, môže znížiť výskyt týchto vedľajších účinkov.

Lekári majú povinnosť získať od pacientov platný informovaný súhlas pred zavedením liečby. V rámci procesu informovaného súhlasu musia lekári poskytnúť pacientom úplné informácie, ktoré im pomôžu pri informovaných rozhodnutiach. Lekári musia jasne a presne vysvetliť všetky potenciálne nebezpečné a klinicky významné vedľajšie účinky a informovať pacientov, že všetky vedľajšie účinky by mali byť hlásené. Vymenovanie benígnych a nešpecifických vedľajších účinkov, ktoré si nevyžadujú lekársku starostlivosť, jeden po druhom však zvyšuje pravdepodobnosť ich výskytu, čo predstavuje dilemu pre lekárov. Jedným z možných riešení je predstaviť pacientom antiplacebo efekt a potom sa ich opýtať, či sú ochotní dozvedieť sa o benígnych, nešpecifických vedľajších účinkoch liečby po tom, čo sa o tejto situácii dozvedia. Táto metóda sa nazýva „kontextualizovaný informovaný súhlas“ a „autorizované posúdenie“.

Preskúmanie týchto problémov s pacientmi môže byť užitočné, pretože mylné presvedčenia, znepokojujúce očakávania a negatívne skúsenosti s predchádzajúcimi liekmi môžu viesť k antiplacebo efektu. Aké nepríjemné alebo nebezpečné vedľajšie účinky mali predtým? Akých vedľajších účinkov sa obávajú? Ak v súčasnosti trpia benígnymi vedľajšími účinkami, aký veľký vplyv si myslia, že tieto vedľajšie účinky majú? Očakávajú, že sa vedľajšie účinky časom zhoršia? Odpovede pacientov môžu pomôcť lekárom zmierniť ich obavy z vedľajších účinkov, čím sa liečba stane znesiteľnejšou. Lekári môžu pacientov uistiť, že hoci vedľajšie účinky môžu byť problematické, v skutočnosti sú neškodné a nie sú medicínsky nebezpečné, čo môže zmierniť úzkosť, ktorá vedľajšie účinky vyvoláva. Naopak, ak interakcia medzi pacientmi a klinickými lekármi nedokáže zmierniť ich úzkosť alebo ju dokonca zhoršiť, zosilní vedľajšie účinky. Kvalitatívny prehľad experimentálnych a klinických štúdií naznačuje, že negatívne neverbálne správanie a indiferentné komunikačné metódy (ako je empatická reč, nedostatok očného kontaktu s pacientmi, monotónna reč a absencia úsmevu na tvári) môžu podporovať antiplacebo efekt, znižovať toleranciu pacientov voči bolesti a znižovať placebo efekt. Predpokladané vedľajšie účinky sú často príznaky, ktoré boli predtým prehliadané alebo prehliadané, ale teraz sa pripisujú liekom. Náprava tohto chybného pripisovania môže zvýšiť znášanlivosť lieku.

Vedľajšie účinky hlásené pacientmi môžu byť vyjadrené neverbálnym a skrytým spôsobom, vyjadrujúc pochybnosti, výhrady alebo obavy týkajúce sa liekov, liečebného plánu alebo profesionálnych zručností lekára. V porovnaní s vyjadrením pochybností priamo klinickým lekárom sú vedľajšie účinky menej trápnym a ľahšie prijateľným dôvodom na prerušenie liečby. V týchto situáciách môže objasnenie a otvorená diskusia o obavách pacienta pomôcť vyhnúť sa situáciám, ktoré vyžadujú prerušenie liečby alebo nedostatočnú spoluprácu.

Výskum placebových a anti-placebových účinkov je zmysluplný pri návrhu a implementácii klinických štúdií, ako aj pri interpretácii výsledkov. Po prvé, ak je to možné, klinické štúdie by mali zahŕňať intervenčné skupiny bez intervencie, aby sa vysvetlili mätúce faktory spojené s placebovými a anti-placebovými účinkami, ako je napríklad priemerná hodnota regresie symptómov. Po druhé, longitudinálny dizajn štúdie ovplyvní výskyt odpovede na placebo, najmä v skríženom dizajne, pretože u účastníkov, ktorí najprv dostali účinný liek, by predchádzajúce pozitívne skúsenosti priniesli očakávania, zatiaľ čo u účastníkov, ktorí najprv dostali placebo, nie. Keďže informovanie pacientov o špecifických výhodách a vedľajších účinkoch liečby môže zvýšiť výskyt týchto výhod a vedľajších účinkov, je najlepšie zachovať konzistentnosť v informáciách o výhodách a vedľajších účinkoch poskytovaných počas procesu informovaného súhlasu v rámci štúdií skúmajúcich konkrétny liek. V metaanalýze, kde informácie nedosahujú konzistenciu, by sa výsledky mali interpretovať s opatrnosťou. Pre výskumníkov, ktorí zhromažďujú údaje o vedľajších účinkoch, je najlepšie, aby si neboli vedomí ani liečebnej skupiny, ani situácie s vedľajšími účinkami. Pri zhromažďovaní údajov o vedľajších účinkoch je štruktúrovaný zoznam symptómov lepší ako otvorený prieskum.