správy

Dnes je na rade čínsky liek Zenotevir s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorý bol vyvinutý v Číne a kontrolovaný placebom. NEJM>. Táto štúdia, publikovaná po skončení pandémie COVID-19 a vstupe epidémie do novej normálnej epidemickej fázy, odhaľuje zložitý proces klinického výskumu lieku spusteného počas pandémie a poskytuje dobrú skúsenosť pre núdzové schválenie v prípade následného vypuknutia nových infekčných chorôb.

Spektrum ochorení spôsobených respiračnými vírusovými infekciami je široké a zahŕňa asymptomatickú infekciu, symptomatickú infekciu (mierne až stredne ťažké prípady bez hospitalizácie), závažnú infekciu (vyžadujúcu hospitalizáciu) a smrť. Bolo by pekné, keby sa tieto klinické pozorovacie dimenzie mohli zahrnúť do klinického skúšania na vyhodnotenie prínosu antivírusového lieku, ale v prípade kmeňa, ktorý sa v priebehu pandémie stáva menej virulentným, je nevyhnutné vybrať primárne klinické zameranie a objektívne vyhodnotiť účinnosť antivírusového lieku.

Výskumné ciele antivírusových liekov možno zhruba rozdeliť na zníženie úmrtnosti, podporu zlepšenia závažného ochorenia, zmiernenie závažného ochorenia, skrátenie trvania symptómov a prevenciu infekcie. V rôznych štádiách epidémie sa zvolené klinické ukazovatele často značne líšia. V súčasnosti sa nepreukázalo, že by žiadne antivírusové liečivo proti Covid-19 pozitívne znižovalo úmrtnosť a podporovalo závažnú remisiu.

V prípade antivírusových liekov na infekciu COVID-19 sa vykonali klinické štúdie s Nematavirom/Ritonavirom v rámci EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) a EPIC-PEP (NCT05047601). Tri ciele boli znížiť závažnosť ochorenia, skrátiť trvanie príznakov a predchádzať infekcii. Štúdia EPIC-HR preukázala, že Nematavir/Ritonavir znižuje závažnosť ochorenia a pre posledné dva sledované ukazovatele sa nezískali žiadne pozitívne výsledky.

S transformáciou epidemického kmeňa COVID-19 na omikron a výrazným nárastom miery zaočkovanosti sa výskyt prenosu hmotnosti vo vysoko rizikových skupinách výrazne znížil a je ťažké dosiahnuť pozitívne výsledky prijatím dizajnu štúdie podobného EPIC-HR s prenosom hmotnosti ako koncovým bodom. Napríklad NEJM publikoval porovnávaciu štúdiu VV116 oproti Nemataviru/Ritonaviru [2], ktorá ukazuje, že prvý z nich nie je horší ako druhý, pokiaľ ide o čas do trvalého klinického zotavenia u dospelých s miernym až stredne ťažkým ochorením Covid-19, u ktorých je riziko progresie. Prvá klinická štúdia VV116 však použila ako koncový bod štúdie zmenu hmotnosti a s rýchlym vývojom epidémie bolo ťažké pozorovať očakávaný počet udalostí. Tieto štúdie naznačujú, že spôsob hodnotenia klinickej účinnosti nového lieku a aký primárny koncový bod by sa mal použiť ako kritérium pre hodnotenie účinnosti sa stali dôležitými problémami klinického výskumu v prípade rýchleho vývoja ochorenia, najmä rýchleho zníženia miery konverzie hmotnosti.

Štúdia Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, ktorá zahŕňala 14 symptómov COVID-19 a ako koncový bod použila čas vymiznutia symptómov, tiež priniesla negatívne výsledky. Môžeme formulovať tri hypotézy: 1. Kritériá účinnosti sú spoľahlivé, čo znamená, že nematavir je neúčinný pri zlepšovaní klinických symptómov COVID-19; 2. Lieky sú účinné, ale štandardy účinnosti sú nespoľahlivé; 3. Štandard účinnosti nie je spoľahlivý a liek je v tejto indikácii tiež neúčinný.

Keďže nezávislé inovatívne čínske antivírusové lieky proti Covid-19 prechádzajú z laboratória do fázy klinického skúšania, čelíme dôležitému problému – nedostatku kritérií na hodnotenie klinickej účinnosti. Je dobre známe, že každý kľúčový aspekt návrhu klinického skúšania je správny a je možné dokázať účinnosť lieku. Spôsob, akým sa k týmto negatívnym výsledkom postavíme, určuje, či môžu byť nezávislé inovatívne čínske lieky úspešné.

Ak čas vymiznutia príznakov Covid-19 nie je vhodným koncovým bodom na hodnotenie liekov proti SARS-CoV-2, znamená to, že nezávislé inovatívne lieky Číny môžu pokračovať iba v hodnotení a znižovaní ich účinnosti a táto cesta výskumu a vývoja bude dokončená po rýchlom ukončení globálnej pandémie a postupnom vytvorení kolektívnej imunity. Okno na dosiahnutie cieľov klinického výskumu s nízkou hmotnosťou ako primárnym koncovým bodom sa uzatvára.

Dňa 18. januára 2023 boli v časopise New England Journal of Medicine (NEJM) publikované výsledky klinickej štúdie fázy 2-3 zameranej na liečbu miernej až stredne ťažkej infekcie novým koronavírusom pomocou Cenoteviru, ktorú vykonali Cao Bin a kol. [3]. Ich výskum ukazuje múdrosť v tom, ako prekonať nedostatok kritérií na hodnotenie účinnosti antivírusových liekov proti COVID-19 v klinických štúdiách.

Táto klinická štúdia, registrovaná na clinicaltrials.gov 8. augusta 2021 (NCT05506176), je prvou placebom kontrolovanou klinickou štúdiou fázy 3 čínskeho inovatívneho lieku proti COVID-19. V tejto dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 2-3 boli pacienti s miernym až stredne ťažkým ochorením COVID-19 do 3 dní od nástupu ochorenia náhodne rozdelení v pomere 1:1 buď do skupiny s perorálnym senotovirom/ritonavirom (750 mg/100 mg) dvakrát denne, alebo do skupiny s placebom počas 5 dní. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo trvanie trvalého vymiznutia 11 základných symptómov, t. j. zotavenie symptómov trvalo 2 dni bez rebound reakcie.

Z tohto článku môžeme nájsť nový koncový bod pre „11 základných symptómov“ mierneho ochorenia. Výskumníci nepoužili 14 symptómov COVID-19 z klinickej štúdie EPIC-SR, ani nepoužili prenos hmotnosti ako primárny koncový bod.

Celkovo bolo zaradených 1208 pacientov, z ktorých 603 bolo zaradených do skupiny liečenej senotevirom a 605 do skupiny liečenej placebom. Výsledky štúdie ukázali, že u pacientov s MIT-1, ktorí dostali liečbu do 72 hodín od nástupu ochorenia, bolo trvanie ústupu symptómov COVID-19 v skupine so senotevirom významne kratšie ako v skupine s placebom (180,1 hodiny [95 % CI, 162,1 – 201,6] oproti 216,0 hodinám [95 % CI, 203,4 – 228,1]; medián rozdielu, −35,8 hodiny [95 % CI, −60,1 až −12,4]; P = 0,006). Na 5. deň zaradenia do štúdie bolo zníženie vírusovej záťaže oproti východiskovej hodnote väčšie v skupine so senotevirom ako v skupine s placebom (priemerný rozdiel [±SE], −1,51±0,14 log10 kópií/ml; 95 % CI, −1,79 až −1,24). Okrem toho výsledky štúdie vo všetkých sekundárnych koncových bodoch a analýza populácie podskupín naznačovali, že zenotevir by mohol skrátiť trvanie príznakov u pacientov s COVID-19. Tieto výsledky plne naznačujú, že cenotevir má v tejto indikácii významný prínos.

Na tejto štúdii je veľmi cenné, že prijíma nové kritérium na hodnotenie účinnosti. Z prílohy k článku vidíme, že autori venovali značné množstvo času preukázaniu spoľahlivosti tohto koncového bodu účinnosti vrátane konzistentnosti opakovaných meraní 11 základných symptómov a ich súvislosti so 14 symptómami. Zraniteľné skupiny obyvateľstva, najmä tie s pridruženými zdravotnými problémami a tí, ktorí sú obézni, majú zo štúdie väčší úžitok. To potvrdzuje spoľahlivosť štúdie z mnohých uhlov pohľadu a tiež naznačuje, že Cenotevir sa posunul od výskumnej hodnoty ku klinickej hodnote. Zverejnenie výsledkov tejto štúdie nám umožňuje vidieť úspech čínskych výskumníkov pri kreatívnom riešení medzinárodne uznávaných problémov. S vývojom inovatívnych liekov v našej krajine sa nevyhnutne stretneme s ďalšími podobnými problémami s dizajnom klinických skúšok, ktoré bude potrebné v budúcnosti prelomiť.