správy

Alzheimerova choroba, najčastejší prípad starších ľudí, trápi väčšinu ľudí.

Jednou z výziev v liečbe Alzheimerovej choroby je, že dodávanie terapeutických liekov do mozgového tkaniva je obmedzené hematoencefalickou bariérou. Štúdia zistila, že ultrazvuk s nízkou intenzitou riadený magnetickou rezonanciou dokáže reverzibilne otvoriť hematoencefalickú bariéru u pacientov s Alzheimerovou chorobou alebo inými neurologickými poruchami vrátane Parkinsonovej choroby, mozgových nádorov a amyotrofickej laterálnej sklerózy.

Nedávna malá štúdia na Rockefellerovom inštitúte pre neurovedy na Západovirginskej univerzite ukázala, že pacienti s Alzheimerovou chorobou, ktorí dostávali infúziu adukanumabu v kombinácii s cieleným ultrazvukom, dočasne otvorili hematoencefalickú bariéru a významne znížili zaťaženie mozgovým amyloidom beta (Aβ) na strane skúšaného pacienta. Výskum by mohol otvoriť nové možnosti liečby mozgových porúch.

Hematoencefalická bariéra chráni mozog pred škodlivými látkami a zároveň umožňuje prechod základných živín. Hematoencefalická bariéra však tiež bráni dodávaniu terapeutických liekov do mozgu, čo je obzvlášť akútny problém pri liečbe Alzheimerovej choroby. S pribúdajúcim vekom sveta sa počet ľudí s Alzheimerovou chorobou rok čo rok zvyšuje a možnosti jej liečby sú obmedzené, čo predstavuje veľkú záťaž pre zdravotnú starostlivosť. Aducanumab je monoklonálna protilátka viažuca amyloid beta (Aβ), ktorú schválil americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu Alzheimerovej choroby, ale jej prenikanie hematoencefalickou bariérou je obmedzené.

Fokusovaný ultrazvuk vytvára mechanické vlny, ktoré indukujú oscilácie medzi kompresiou a riedením. Po vstreknutí do krvi a vystavení ultrazvukovému poľu sa bubliny stláčajú a rozpínajú viac ako okolité tkanivo a krv. Tieto oscilácie vytvárajú mechanické napätie na stene ciev, čo spôsobuje natiahnutie a otvorenie tesných spojení medzi endotelovými bunkami (obrázok nižšie). V dôsledku toho je narušená integrita hematoencefalickej bariéry, čo umožňuje molekulám difundovať do mozgu. Hematoencefalická bariéra sa sama zahojí približne za šesť hodín.

Obrázok znázorňuje vplyv smerového ultrazvuku na kapilárne steny, keď sú v cievach prítomné bubliny mikrometrovej veľkosti. V dôsledku vysokej stlačiteľnosti plynu sa bubliny sťahujú a rozťahujú viac ako okolité tkanivo, čo spôsobuje mechanické namáhanie endotelových buniek. Tento proces spôsobuje otvorenie tesných spojení a môže tiež spôsobiť odpadnutie zakončení astrocytov zo steny cievy, čím sa naruší integrita hematoencefalickej bariéry a podporí sa difúzia protilátok. Okrem toho endotelové bunky vystavené fokusovanému ultrazvuku zvýšili svoju aktívnu vakuolárnu transportnú aktivitu a potlačili funkciu efluxnej pumpy, čím sa znížilo odbúravanie protilátok z mozgu. Obrázok B znázorňuje liečebný plán, ktorý zahŕňa počítačovú tomografiu (CT) a magnetickú rezonanciu (MRI) na vypracovanie plánu ultrazvukovej liečby, pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) s 18F-flubitabanom na začiatku liečby, infúziu protilátok pred fokusovanou ultrazvukovou liečbou a mikrovezikulárnu infúziu počas liečby a akustické monitorovanie ultrazvukových signálov s mikrovezikulárnym rozptylom použitých na kontrolu liečby. Snímky získané po fokusovanej ultrazvukovej liečbe zahŕňali T1-váženú MRI s kontrastom, ktorá ukázala, že hematoencefalická bariéra bola v oblasti ošetrenej ultrazvukom otvorená. Snímky tej istej oblasti po 24 až 48 hodinách liečby fokusovaným ultrazvukom ukázali úplné zahojenie hematoencefalickej bariéry. PET vyšetrenie s 18F-flubitabanom počas následného sledovania u jedného z pacientov o 26 týždňov neskôr ukázalo znížené hladiny Aβ v mozgu po liečbe. Obrázok C zobrazuje nastavenie fokusovaného ultrazvuku s navádzaním MRI počas liečby. Hemisférická prevodníková prilba obsahuje viac ako 1 000 ultrazvukových zdrojov, ktoré sa zbiehajú do jedného ohniska v mozgu pomocou navádzania z MRI v reálnom čase.

V roku 2001 sa v štúdiách na zvieratách prvýkrát preukázalo, že zaostrený ultrazvuk indukuje otvorenie hematoencefalickej bariéry a následné predklinické štúdie ukázali, že zaostrený ultrazvuk môže zlepšiť dodávanie a účinnosť liekov. Odvtedy sa zistilo, že zaostrený ultrazvuk dokáže bezpečne otvoriť hematoencefalickú bariéru u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí nedostávajú lieky, a môže tiež doručiť protilátky proti mozgovým metastázam rakoviny prsníka.

Proces dodávania mikrobublín

Mikrobubliny sú ultrazvukové kontrastné činidlo, ktoré sa zvyčajne používa na pozorovanie prietoku krvi a ciev v ultrazvukovej diagnostike. Počas ultrazvukovej terapie sa intravenózne injektovala nepyrogénna suspenzia bublín oktafluórpropánu potiahnutá fosfolipidmi (obrázok 1B). Mikrobubliny sú vysoko polydispergované s priemerom od menej ako 1 μm do viac ako 10 μm. Oktafluórpropán je stabilný plyn, ktorý sa nemetabolizuje a môže sa vylučovať pľúcami. Lipidová škrupina, ktorá obaľuje a stabilizuje bubliny, sa skladá z troch prirodzených ľudských lipidov, ktoré sa metabolizujú podobným spôsobom ako endogénne fosfolipidy.

Generovanie zaostreného ultrazvuku

Fokusovaný ultrazvuk je generovaný hemisférickou prevodníkovou prilbou, ktorá obklopuje hlavu pacienta (obrázok 1C). Prilba je vybavená 1024 nezávisle riadenými ultrazvukovými zdrojmi, ktoré sú prirodzene zaostrené v strede hemisféry. Tieto ultrazvukové zdroje sú poháňané sínusovým rádiofrekvenčným napätím a vysielajú ultrazvukové vlny vedené magnetickou rezonanciou. Pacient má nasadenú prilbu a okolo hlavy cirkuluje odplynená voda, ktorá uľahčuje prenos ultrazvuku. Ultrazvuk prechádza cez kožu a lebku do cieľového mozgu.

Zmeny hrúbky a hustoty lebky ovplyvnia šírenie ultrazvuku, čo má za následok mierne odlišný čas, počas ktorého ultrazvuk dosiahne léziu. Toto skreslenie je možné korigovať získaním údajov z počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením, aby sa získali informácie o tvare, hrúbke a hustote lebky. Počítačový simulačný model dokáže vypočítať kompenzovaný fázový posun každého riadiaceho signálu, aby sa obnovilo ostré zaostrenie. Riadením fázy RF signálu je možné ultrazvuk elektronicky zaostriť a umiestniť tak, aby pokrýval veľké množstvo tkaniva bez pohybu zdrojového poľa ultrazvuku. Poloha cieľového tkaniva sa určuje magnetickou rezonanciou hlavy s nasadenou prilbou. Cieľový objem je vyplnený trojrozmernou mriežkou ultrazvukových kotviacich bodov, ktoré vyžarujú ultrazvukové vlny v každom kotviacom bode po dobu 5 – 10 ms, pričom sa opakujú každé 3 sekundy. Ultrazvukový výkon sa postupne zvyšuje, kým sa nezistí požadovaný signál rozptylu bublín, a potom sa udržiava 120 sekúnd. Tento proces sa opakuje na ďalších sieťach, kým nie je cieľový objem úplne pokrytý.

Otvorenie hematoencefalickej bariéry vyžaduje, aby amplitúda zvukových vĺn prekročila určitú prahovú hodnotu, po ktorej prekročení sa priepustnosť bariéry zvyšuje so zvyšujúcou sa amplitúdou tlaku, až kým nedôjde k poškodeniu tkaniva, ktoré sa prejavuje ako exosmóza erytrocytov, krvácanie, apoptóza a nekróza, pričom všetky tieto procesy sú často spojené s kolapsom bublín (tzv. inerciálna kavitácia). Prahová hodnota závisí od veľkosti mikrobublín a materiálu obalu. Detekciou a interpretáciou ultrazvukových signálov rozptýlených mikrobublinami je možné udržať expozíciu v bezpečnom rozsahu.

Po ultrazvukovom ošetrení sa použila T1-vážená magnetická rezonancia s kontrastnou látkou na zistenie, či bola hematoencefalická bariéra v cieľovom mieste otvorená, a T2-vážené snímky sa použili na potvrdenie, či došlo k extravazácii alebo krvácaniu. Tieto pozorovania poskytujú návod na úpravu ďalších liečebných postupov, ak je to potrebné.

Hodnotenie a perspektíva terapeutického účinku

Výskumníci kvantifikovali vplyv liečby na zaťaženie mozgu Aβ porovnaním pozitrónovej emisnej tomografie s 18F-flubitabanom pred a po liečbe, aby posúdili rozdiel v objeme Aβ medzi liečenou oblasťou a podobnou oblasťou na opačnej strane. Predchádzajúci výskum toho istého tímu ukázal, že jednoduché zaostrenie ultrazvuku môže mierne znížiť hladiny Aβ. Zníženie pozorované v tejto štúdii bolo ešte väčšie ako v predchádzajúcich štúdiách.

V budúcnosti bude rozšírenie liečby na obe strany mozgu kľúčové pre vyhodnotenie jej účinnosti pri oddialení progresie ochorenia. Okrem toho je potrebný ďalší výskum na určenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti a pre širšiu dostupnosť je potrebné vyvinúť nákladovo efektívne terapeutické zariadenia, ktoré sa nespoliehajú na online pokyny MRI. Zistenia však vyvolali optimizmus, že liečba a lieky, ktoré odstraňujú Aβ, by mohli nakoniec spomaliť progresiu Alzheimerovej choroby.