správy

Kachexia je systémové ochorenie charakterizované úbytkom hmotnosti, atrofiou svalového a tukového tkaniva a systémovým zápalom. Kachexia je jednou z hlavných komplikácií a príčin úmrtia u pacientov s rakovinou. Okrem rakoviny môže byť kachexia spôsobená rôznymi chronickými, nezhubnými ochoreniami vrátane srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, neurologických ochorení, AIDS a reumatoidnej artritídy. Odhaduje sa, že výskyt kachexie u pacientov s rakovinou môže dosiahnuť 25 % až 70 %, čo vážne ovplyvňuje kvalitu života pacientov a zhoršuje toxicitu súvisiacu s liečbou.

Účinná intervencia kachexie má veľký význam pre zlepšenie kvality života a prognózy pacientov s rakovinou. Napriek určitému pokroku v štúdiu patofyziologických mechanizmov kachexie sú však mnohé lieky vyvinuté na základe možných mechanizmov len čiastočne účinné alebo neúčinné. V súčasnosti neexistuje žiadna účinná liečba schválená americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA).

Existuje mnoho dôvodov neúspechu klinických štúdií kachexie a základným dôvodom môže byť nedostatočné pochopenie mechanizmu a prirodzeného priebehu kachexie. Nedávno profesor Xiao Ruiping a výskumník Hu Xinli z Fakulty budúcich technológií Pekinskej univerzity spoločne publikovali článok v časopise Nature Metabolism, v ktorom odhalili dôležitú úlohu dráhy laktát-GPR81 pri výskyte rakovinovej kachexie a poskytli tak novú myšlienku liečby kachexie. Zhrňujeme to syntézou článkov z časopisov Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol a ďalších.

Úbytok hmotnosti je zvyčajne spôsobený zníženým príjmom potravy a/alebo zvýšeným výdajom energie. Predchádzajúce štúdie naznačujú, že tieto fyziologické zmeny v kachexii spojenej s nádorom sú spôsobené určitými cytokínmi vylučovanými mikroprostredím nádoru. Napríklad faktory ako faktor rastovej diferenciácie 15 (GDF15), lipokalín-2 a inzulínu podobný proteín 3 (INSL3) môžu inhibovať príjem potravy väzbou na regulačné miesta chuti do jedla v centrálnom nervovom systéme, čo vedie k anorexii u pacientov. IL-6, PTHrP, aktivín A a ďalšie faktory spôsobujú úbytok hmotnosti a atrofiu tkanív aktiváciou katabolickej dráhy a zvýšením výdaja energie. V súčasnosti sa výskum mechanizmu kachexie zameriava najmä na tieto vylučované proteíny a len málo štúdií sa zaoberalo súvislosťou medzi metabolitmi nádoru a kachexiou. Profesor Xiao Ruiping a výskumník Hu Xinli zvolili nový prístup k odhaleniu dôležitého mechanizmu kachexie súvisiacej s nádorom z pohľadu metabolitov nádoru.

Tím profesora Xiao Ruipinga najprv skrínoval tisíce metabolitov v krvi zdravých kontrolných jedincov a myší s modelom kachexie rakoviny pľúc a zistil, že kyselina mliečna bola najvýznamnejšie zvýšeným metabolitom u myší s kachexiou. Hladina kyseliny mliečnej v sére sa zvyšovala s rastom nádoru a vykazovala silnú koreláciu so zmenou hmotnosti myší s nádorom. Vzorky séra odobraté od pacientov s rakovinou pľúc potvrdzujú, že kyselina mliečna zohráva kľúčovú úlohu aj v progresii kachexie u ľudí s rakovinou.

Aby výskumný tím zistil, či vysoké hladiny kyseliny mliečnej spôsobujú kachexiu, dodával kyselinu mliečnu do krvi zdravých myší pomocou osmotickej pumpy implantovanej pod kožu, čím umelo zvyšoval hladiny kyseliny mliečnej v sére na úroveň myší s kachexiou. Po 2 týždňoch sa u myší vyvinul typický fenotyp kachexie, ako je úbytok hmotnosti, atrofia tukového a svalového tkaniva. Tieto výsledky naznačujú, že prestavba tuku vyvolaná laktátom je podobná prestavbe vyvolanej rakovinovými bunkami. Laktát nie je len charakteristickým metabolitom rakovinovej kachexie, ale aj kľúčovým mediátorom hyperkatabolického fenotypu vyvolaného rakovinou.

Ďalej zistili, že delécia laktátového receptora GPR81 bola účinná pri zmierňovaní prejavov kachexie vyvolanej nádorom a sérovým laktátom bez ovplyvnenia hladín laktátu v sére. Keďže GPR81 je vysoko exprimovaný v tukovom tkanive a mení sa v tukovom tkanive skôr ako v kostrovom svalstve počas vývoja kachexie, špecifický knockout účinok GPR81 v tukovom tkanive myší je podobný účinku systémového knockoutu, čím sa zlepšuje úbytok hmotnosti vyvolaný nádorom a spotreba tuku a kostrového svalstva. To naznačuje, že GPR81 v tukovom tkanive je potrebný na rozvoj rakovinovej kachexie spôsobenej kyselinou mliečnou.

Ďalšie štúdie potvrdili, že po väzbe na GPR81 molekuly kyseliny mliečnej riadia hnednutie tukov, lipolýzu a zvýšenú systémovú produkciu tepla prostredníctvom signálnej dráhy Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, a nie klasickou dráhou PKA.

Napriek sľubným výsledkom v patogenéze kachexie súvisiacej s rakovinou sa tieto zistenia zatiaľ nepremietli do účinnej liečby, takže v súčasnosti neexistujú žiadne liečebné štandardy pre týchto pacientov, ale niektoré spoločnosti, ako napríklad ESMO a Európska spoločnosť pre klinickú výživu a metabolizmus, vypracovali klinické smernice. V súčasnosti medzinárodné smernice dôrazne odporúčajú podporu metabolizmu a zníženie katabolizmu prostredníctvom prístupov, ako je výživa, cvičenie a lieky.