správy

Zmiešaná hyperlipidémia je charakterizovaná zvýšenými plazmatickými hladinami lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteínov bohatých na triglyceridy, čo vedie k zvýšenému riziku aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia u tejto skupiny pacientov.
ANGPTL3 inhibuje lipoproteínovú lipázu a endosepiázu, ako aj vychytávanie lipoproteínov bohatých na triglyceridy v pečeni. Nositelia inaktivovaného variantu ANGPTL3 mali nižšie hladiny triglyceridov, LDL cholesterolu, cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteínov (HDL) a non-HDL cholesterolu, ako aj nižšie riziko aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. zodasiran je liek s malou interferujúcou RNA (RNAi), ktorý sa zameriava na expresiu ANGPTL3 v pečeni.

Zmiešaná hyperlipidémia označuje zvýšené hladiny cholesterolu lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C) a lipoproteínov bohatých na triglyceridy. Lipoproteíny bohaté na triglyceridy (vrátane chylomikrónov, lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a reziduálneho cholesterolu) zohrávajú dôležitú úlohu vo vývoji aterosklerotického ochorenia. Neexistuje účinná liečba zmiešanej hyperlipidémie.
Je známe, že statíny znižujú hladiny triglyceridov (TG), ale toto zníženie je obmedzené. Zároveň lieky znižujúce hladiny TG vrátane statínov (ako je kyselina eikozapentaénová octová atď.) nemajú významný vplyv na riziko aterosklerotického ochorenia spôsobeného zvýšenými hladinami reziduálneho cholesterolu. Okrem toho predchádzajúce štúdie u pacientov, ktorí už užívajú statíny, ukázali, že kombinované lieky znižujúce hladiny TG neznižujú riziko kardiovaskulárnych príhod. Tieto faktory veľmi sťažujú liečbu zmiešanej hyperlipidémie.
ANGPTL3 (proteín podobný angiopoetínu 3) reguluje metabolizmus lipidov a lipoproteínov vrátane triglyceridov a cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteínov (HDL-C) reverzibilnou inhibíciou vychytávania lipoproteínov v pečeni závislého od receptora lipoproteínovej lipázy, endosepiázy a lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL). Zistilo sa, že inaktivačný variant ANGPTL3 vedie k zvýšenej aktivite lipoproteínovej lipázy a endosepiázy, čo následne vo väčšine prípadov vedie k nízkym hladinám lipoproteínov v plazme. Patria sem lipoproteíny bohaté na triglyceridy (t. j. chylomikróny, zvyškový cholesterol, VLDL, lipoproteín so strednou hustotou [IDL]), LDL, lipoproteín s vysokou hustotou (HDL), lipoproteín (a) a ich cholesterolové zložky. Heterozygotní ľudia, ktorí sú nositeľmi tohto variantu, majú približne o 40 % znížené riziko aterosklerotického ochorenia a nezistil sa žiadny nepriaznivý klinický fenotyp. ANGPTL3 sa exprimuje v pečeni a terapie na umlčanie génov zamerané na jeho mRNA, známe ako lieky s malou interferujúcou RNA (siRNA), sú sľubnou hybridnou liečbou hyperlipidémie.
Dňa 12. septembra 2024 publikoval časopis New England Journal of Medicine (NEJM) štúdiu ARCHES 2, ktorá potvrdila, že siRNA liečivo zodasiran významne znížilo hladiny triglyceridov (TG) u pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou [1]. ARCHES-2 je dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 2b s rozšírením dávkovania. Do štúdie bolo zaradených celkovo 204 pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou (hladiny TG nalačno 150 – 499 mg/dl, hladiny LDL-C ≥ 70 mg/dl alebo hladiny non-HDL-C ≥ 100 mg/dl). Pacienti boli rozdelení do skupiny s 50 mg zodasirana, 100 mg skupiny, 200 mg skupiny a kontrolnej skupiny s placebom. Pacienti dostávali subkutánne injekcie v 1. a 12. týždni a následne dostávali profylaxiu až do 36. týždňa.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola percentuálna zmena TG od východiskovej hodnoty do 24. týždňa. Štúdia zistila, že do 24. týždňa sa hladiny TG v skupine so zodasiranom významne znížili v závislosti od dávky (hladiny TG v každej dávkovej skupine sa znížili o 51, 57 a 63 percentuálnych bodov v porovnaní s placebovou skupinou) (P < 0,001 pre všetky porovnania). ANGPTL3 sa tiež znížil o 54 percentuálnych bodov, 70 percentuálnych bodov a 74 percentuálnych bodov. Hladiny non-HDL-c sa znížili o 29 percentuálnych bodov, 29 percentuálnych bodov a 36 percentuálnych bodov, hladiny apolipoproteínu B sa znížili o 19 percentuálnych bodov, 15 percentuálnych bodov a 22 percentuálnych bodov a hladiny LDL-C sa znížili o 16 percentuálnych bodov, 14 percentuálnych bodov a 20 percentuálnych bodov a tieto výsledky pretrvávali až do 36. týždňa. V 24. týždni zodasiran
U 88 % pacientov v skupine s 200 mg klesla hladina triglyceridov nalačno na normálnu hodnotu.

Červené šípky v 1. a 12. deň označujú podávanie zodasiranu alebo placeba.

Hladiny triglyceridov nalačno klesli na normálnu úroveň v 24. týždni (150
mg/dl alebo menej)
Každý stĺp predstavuje jedného pacienta.

Štúdia tiež zistila, že zotasiran bol bezpečný vo všetkých dávkových skupinách, pričom iba 2 pacienti ukončili štúdiu kvôli nežiaducim účinkom (1 v skupine s placebom a 1 v skupine so 100 mg zotasiranu). Všetky závažné nežiaduce účinky v skupine so zotasiranom sa do konca štúdie upravil a v skupine s placebom došlo k jednému úmrtiu. Jediným nežiaducim účinkom, ktorý vyvolával obavy, bolo zvýšenie HBA1c v skupine s 200 mg zotasiranu v porovnaní s placebom (priemerná zmena od začiatku do 24. týždňa [±SD], 0,38 ± 0,66 % oproti -0,03 ± 0,88 % u pacientov s už existujúcim diabetom). Pacienti bez diabetu boli 0,12 ± 0,19 % oproti -0,03 ± 0,19 %).
Konkrétne, takmer všetci pacienti v štúdii (96 %) boli liečení statínmi (z ktorých 37 % boli statíny vo vysokých dávkach), 1 % bolo liečených inhibítorom proproteín konvertujúceho enzýmu subtilyzínu 9 (PCSK9i) a 21 % bolo liečených fibrátmi. Pridanie zodasiranu k súčasnému konvenčnému liečebnému režimu preto stále dosiahlo značné účinky na zníženie lipidov, čo poskytuje nový režim pre liečbu zmiešanej hyperlipidémie v budúcnosti.
V 24. týždni maximálna dávka 200 mg zotasiranu v štúdii znížila hladiny reziduálneho cholesterolu o 34,4 mg/dl v porovnaní s placebom. Na základe súčasných modelov sa očakáva, že toto zníženie zníži závažné nežiaduce srdcové udalosti o 20 percent. Zodasiran má potenciál používať sa ako monoterapia pre všetky lipoproteínové zložky na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod u pacientov. Preto je potrebný ďalší výskum na určenie potenciálu tohto lieku pri znižovaní rizika aterosklerotického ochorenia.
V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii MUIR fázy 2b, publikovanej súčasne v časopise NEJM, sa na liečbu zmiešanej hyperlipidémie použil ďalší liek na báze siRNA, plozasiran [2]. Plozasiran je určený na zníženie expresie APOC3, génu kódujúceho apolipoproteín C3 (APOC3), regulátor metabolizmu triglyceridov, v pečeni, čím sa znižujú hladiny triglyceridov a reziduálneho cholesterolu. Zníženie hladín triglyceridov a reziduálneho cholesterolu pozorované v štúdii bolo podobné ako v štúdii ARCHES-2. Preto sa predpokladá, že u pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou majú tieto dva lieky podobné účinky pri znižovaní hladiny lipoproteínov bohatých na triglyceridy a reziduálneho cholesterolu.
Výsledky dvoch štúdií siRNA ukazujú, že ide o veľmi sľubnú skupinu liekov, ktorá prinesie nové možnosti liečby zmiešanej hyperlipidémie a zlepší kardiovaskulárne výsledky u pacientov.