správy

Hoci je relatívne zriedkavé, celkový výskyt lyzozomálneho ukladania je približne 1 z každých 5 000 živonarodených detí. Okrem toho z takmer 70 známych porúch lyzozomálneho ukladania 70 % postihuje centrálny nervový systém. Tieto poruchy jedného génu spôsobujú lyzozomálnu dysfunkciu, ktorá vedie k metabolickej nestabilite, dysregulácii cieľového proteínu rapamycínu u cicavcov (mTOR, ktorý normálne inhibuje zápal), zhoršenej autofágii a smrti nervových buniek. Bolo schválených alebo sa vyvíja niekoľko terapií zameraných na základné patologické mechanizmy lyzozomálneho ukladania, vrátane enzýmovej substitučnej terapie, terapie redukciou substrátu, molekulárnej chaperónovej terapie, génovej terapie, génovej editácie a neuroprotektívnej terapie.

Niemann-Pickova choroba typu C je porucha bunkového transportu cholesterolu v lyzozómoch spôsobená bialelickými mutáciami v NPC1 (95 %) alebo NPC2 (5 %). Medzi príznaky Niemann-Pickovej choroby typu C patrí rýchly, fatálny neurologický pokles v detstve, zatiaľ čo neskoré juvenilné, juvenilné a dospelé formy zahŕňajú splenomegáliu, supranukleárnu paralýzu pohľadu a cerebelárnu ataxiu, dysartikuláciu a progresívnu demenciu.

V tomto čísle časopisu Bremova-Ertl a kol. uvádzajú výsledky dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, skríženej štúdie. V štúdii sa na liečbu Niemannovej-Pickovej choroby typu C použilo potenciálne neuroprotektívne činidlo, analóg aminokyseliny N-acetyl-L-leucín (NALL). Do štúdie bolo zaradených 60 symptomatických dospievajúcich a dospelých pacientov a výsledky preukázali významné zlepšenie celkového skóre (primárny koncový bod) škály hodnotenia a hodnotenia ataxie.

Klinické skúšky N-acetyl-DL-leucínu (Tanganilu), racemickej zlúčeniny NALL a n-acetyl-D-leucínu, sa zdajú byť do značnej miery ovplyvnené skúsenosťami: mechanizmus účinku nebol jasne objasnený. N-acetyl-DL-leucín je schválený na liečbu akútneho vertiga od 50. rokov 20. storočia. Zvieracie modely naznačujú, že liek funguje tak, že vyvažuje nadmernú polarizáciu a depolarizáciu mediálnych vestibulárnych neurónov. Následne Strupp a kol. publikovali výsledky krátkodobej štúdie, v ktorej pozorovali zlepšenie symptómov u 13 pacientov s degeneratívnou cerebelárnou ataxiou rôznych etiológií, čo sú zistenia, ktoré znovu podnietili záujem o opätovné skúmanie tohto lieku.

Mechanizmus, ktorým n-acetyl-DL-leucín zlepšuje funkciu nervov, zatiaľ nie je jasný, ale zistenia na dvoch myšacích modeloch, jednom s Niemann-Pickovou chorobou typu C a druhom s poruchou ukladania gangliozidov GM2 variantu O (Sandhoffova choroba), čo je ďalšie neurodegeneratívne lyzozomálne ochorenie, podnietili pozornosť k zameraniu sa na NALL. Konkrétne sa zlepšilo prežitie myší Npc1-/- liečených n-acetyl-DL-leucínom alebo NALL (L-enantioméry), zatiaľ čo prežitie myší liečených n-acetyl-D-leucínom (D-enantioméry) sa nezlepšilo, čo naznačuje, že NALL je aktívnou formou lieku. V podobnej štúdii s poruchou ukladania gangliozidov GM2 variantu O (Hexb-/-) viedol n-acetyl-DL-leucín k miernemu, ale významnému predĺženiu dĺžky života myší.

Aby výskumníci preskúmali mechanizmus účinku n-acetyl-DL-leucínu, skúmali metabolickú dráhu leucínu meraním metabolitov v mozočkovom tkanive mutantných zvierat. Vo variantnom O modeli poruchy ukladania gangliozidov GM2 n-acetyl-DL-leucín normalizuje metabolizmus glukózy a glutamátu, zvyšuje autofágiu a zvyšuje hladiny superoxiddismutázy (aktívneho lapača kyslíka). V C modeli Niemann-Pickovej choroby sa pozorovali zmeny v metabolizme glukózy a antioxidantov a zlepšenie mitochondriálneho energetického metabolizmu. Hoci je L-leucín silným aktivátorom mTOR, po liečbe n-acetyl-DL-leucínom alebo jeho enantiomérmi sa v žiadnom z myších modelov nezmenila hladina ani fosforylácia mTOR.

Neuroprotektívny účinok NALL bol pozorovaný v myšom modeli poškodenia mozgu vyvolaného kortikálnym impingementom. Medzi tieto účinky patrí zníženie neurozápalových markerov, zníženie úmrtia kortikálnych buniek a zlepšenie autofágie. Po liečbe NALL sa motorické a kognitívne funkcie poškodených myší obnovili a veľkosť lézií sa zmenšila.

Zápalová reakcia centrálneho nervového systému je charakteristickým znakom väčšiny neurodegeneratívnych lyzozomálnych porúch ukladania. Ak sa neurozápal podarí zmierniť liečbou NALL, môžu sa zlepšiť klinické príznaky mnohých, ak nie všetkých, neurodegeneratívnych lyzozomálnych porúch ukladania. Ako ukazuje táto štúdia, očakáva sa, že NALL bude mať synergický účinok aj s inými terapiami lyzozomálneho ochorenia ukladania.

Mnohé poruchy ukladania lyzozómov sú tiež spojené s cerebelárnou ataxiou. Podľa medzinárodnej štúdie zahŕňajúcej deti a dospelých s poruchami ukladania gangliozidov GM2 (Tay-Sachsova choroba a Sandhoffova choroba) sa ataxia znížila a koordinácia jemnej motoriky sa zlepšila po liečbe NALL. Rozsiahla, multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia však ukázala, že n-acetyl-DL-leucín nebol klinicky účinný u pacientov so zmiešanou (dedenou, nededenou a nevysvetlenou) cerebelárnou ataxiou. Toto zistenie naznačuje, že účinnosť možno pozorovať iba v štúdiách zahŕňajúcich pacientov s dedičnou cerebelárnou ataxiou a analyzovaných súvisiacich mechanizmov účinku. Okrem toho, keďže NALL znižuje neurozápal, ktorý môže viesť k traumatickej poraneniu mozgu, možno zvážiť štúdie s NALL na liečbu traumatickej poranenia mozgu.