správy

Transplantácia pľúc je akceptovanou liečbou pokročilého ochorenia pľúc. V posledných desaťročiach transplantácia pľúc dosiahla pozoruhodný pokrok v skríningu a hodnotení príjemcov transplantátov, výbere, konzervácii a alokácii pľúc darcov, chirurgických technikách, pooperačnej liečbe, manažmente komplikácií a imunosupresii.

Za viac ako 60 rokov sa transplantácia pľúc vyvinula z experimentálnej liečby na akceptovanú štandardnú liečbu život ohrozujúcich ochorení pľúc. Napriek bežným problémom, ako je primárna dysfunkcia štepu, chronická dysfunkcia transplantovaných pľúc (CLAD), zvýšené riziko oportúnnych infekcií, rakovina a chronické zdravotné problémy súvisiace s imunosupresiou, existuje sľub na zlepšenie prežitia pacientov a kvality života prostredníctvom výberu správneho príjemcu. Hoci transplantácie pľúc sú na celom svete čoraz bežnejšie, počet operácií stále nedrží krok s rastúcim dopytom. Táto recenzia sa zameriava na súčasný stav a nedávny pokrok v transplantácii pľúc, ako aj na budúce príležitosti pre efektívne zavedenie tejto náročnej, ale potenciálne život meniacej terapie.

Hodnotenie a výber potenciálnych príjemcov
Keďže vhodné darcovské pľúca sú relatívne vzácne, transplantačné centrá sú eticky povinné prideľovať darcovské orgány potenciálnym príjemcom, ktorí s najväčšou pravdepodobnosťou získajú z transplantácie čistý úžitok. Tradičná definícia takýchto potenciálnych príjemcov je, že majú odhadované viac ako 50 % riziko úmrtia na ochorenie pľúc do 2 rokov a viac ako 80 % šancu prežiť 5 rokov po transplantácii, za predpokladu, že transplantované pľúca sú plne funkčné. Najčastejšími indikáciami transplantácie pľúc sú pľúcna fibróza, chronická obštrukčná choroba pľúc, ochorenie pľúcnych ciev a cystická fibróza. Pacienti sú odporúčaní na základe zníženej funkcie pľúc, zníženej fyzickej funkcie a progresie ochorenia napriek maximálnemu užívaniu liekov a chirurgických terapií; zohľadňujú sa aj ďalšie kritériá špecifické pre dané ochorenie. Prognostické výzvy podporujú stratégie včasného odporúčania, ktoré umožňujú lepšie poradenstvo v oblasti pomeru rizika a prínosu s cieľom zlepšiť informované spoločné rozhodovanie a príležitosť zmeniť potenciálne prekážky úspešných výsledkov transplantácie. Multidisciplinárny tím posúdi potrebu transplantácie pľúc a riziko komplikácií po transplantácii v dôsledku užívania imunosupresív, ako je riziko potenciálne život ohrozujúcich infekcií. Skríning dysfunkcie extrapulmonálnych orgánov, fyzickej zdatnosti, duševného zdravia, systémovej imunity a rakoviny je kľúčový. Špecifické hodnotenia koronárnych a mozgových artérií, funkcie obličiek, zdravia kostí, funkcie pažeráka, psychosociálnej kapacity a sociálnej podpory sú kľúčové, pričom sa dbá na zachovanie transparentnosti, aby sa predišlo nerovnostiam pri určovaní vhodnosti na transplantáciu.

Viaceré rizikové faktory sú škodlivejšie ako jednotlivé rizikové faktory. Medzi tradičné prekážky transplantácie patrí pokročilý vek, obezita, prekonaná rakovina v anamnéze, kritické ochorenie a sprievodné systémové ochorenie, ale tieto faktory boli v poslednom čase spochybnené. Vek príjemcov neustále rastie a do roku 2021 bude 34 % príjemcov v Spojených štátoch starších ako 65 rokov, čo naznačuje rastúci dôraz na biologický vek oproti chronologickému veku. V súčasnosti sa okrem šesťminútovej chôdze často vykonáva formálnejšie hodnotenie krehkosti so zameraním na fyzické rezervy a očakávané reakcie na stresory. Krehkosť je spojená so zlými výsledkami po transplantácii pľúc a krehkosť je zvyčajne spojená so zložením tela. Metódy na výpočet obezity a zloženia tela sa neustále vyvíjajú, pričom sa menej zameriavajú na BMI a viac na obsah tuku a svalovú hmotu. Vyvíjajú sa nástroje, ktoré sľubujú kvantifikáciu ochabovania, oligomyózy a odolnosti, aby sa lepšie predpovedala schopnosť zotavenia po transplantácii pľúc. Pomocou predoperačnej rehabilitácie pľúc je možné upraviť zloženie tela a oslabenie, čím sa zlepšia výsledky.

V prípade akútneho kritického ochorenia je určenie rozsahu oslabenia a schopnosti zotavenia obzvlášť náročné. Transplantácie u pacientov podstupujúcich mechanickú ventiláciu boli predtým zriedkavé, ale v súčasnosti sa stávajú bežnejšími. Okrem toho sa v posledných rokoch zvýšilo používanie mimotelovej podpory života ako prechodnej liečby pred transplantáciou. Pokroky v technológii a cievnom prístupe umožnili vedomým, starostlivo vybraným pacientom podstupujúcim mimotelovú podporu života zúčastniť sa na postupoch informovaného súhlasu a fyzickej rehabilitácii a dosiahnuť po transplantácii podobné výsledky ako pacienti, ktorí pred transplantáciou mimotelovú podporu života nepotrebovali.
Súbežné systémové ochorenie sa predtým považovalo za absolútnu kontraindikáciu, ale jeho vplyv na výsledky po transplantácii sa teraz musí špecificky hodnotiť. Vzhľadom na to, že imunosupresia súvisiaca s transplantáciou zvyšuje pravdepodobnosť recidívy rakoviny, skoršie usmernenia týkajúce sa už existujúcich malignít zdôrazňovali požiadavku, aby pacienti boli päť rokov bez rakoviny pred zaradením na čakaciu listinu na transplantáciu. S tým, ako sa však terapie rakoviny stávajú účinnejšími, sa teraz odporúča posudzovať pravdepodobnosť recidívy rakoviny u každého pacienta individuálne. Systémové autoimunitné ochorenie sa tradične považovalo za kontraindikované, čo je problematické, pretože pokročilé ochorenie pľúc má tendenciu obmedzovať dĺžku života takýchto pacientov. Nové usmernenia odporúčajú, aby transplantácii pľúc predchádzalo cielenejšie posúdenie ochorenia a liečba, aby sa znížili prejavy ochorenia, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť výsledky, ako sú napríklad problémy s pažerákom spojené so sklerodermiou.
Cirkulujúce protilátky proti špecifickým podtriedam HLA môžu u niektorých potenciálnych príjemcov spôsobiť alergiu na špecifické darcovské orgány, čo má za následok dlhšie čakacie doby, zníženú pravdepodobnosť transplantácie, akútne odmietnutie orgánu a zvýšené riziko CLAD. Niektoré transplantácie medzi protilátkami kandidátskych príjemcov a typmi darcov však dosiahli podobné výsledky s predoperačnými desenzibilizačnými režimami vrátane výmeny plazmy, intravenózneho imunoglobulínu a anti-B bunkovej terapie.

Výber a aplikácia darcovských pľúc
Darcovstvo orgánov je altruistický čin. Získanie súhlasu darcu a rešpektovanie jeho autonómie sú najdôležitejšími etickými faktormi. Pľúca darcu môžu byť poškodené traumou hrudníka, KPR, aspiráciou, embóliou, poranením alebo infekciou súvisiacou s umelou pľúcnou ventiláciou alebo neurogénnym poranením, takže mnohé pľúca darcov nie sú vhodné na transplantáciu. ISHLT (Medzinárodná spoločnosť pre transplantáciu srdca a pľúc)
Transplantácia pľúc definuje všeobecne akceptované kritériá pre darcov, ktoré sa líšia v závislosti od transplantačného centra. V skutočnosti len veľmi málo darcov spĺňa „ideálne“ kritériá pre darovanie pľúc (obrázok 2). Zvýšené využitie darcovských pľúc sa dosiahlo uvoľnením kritérií pre darcov (t. j. darcovia, ktorí nespĺňajú konvenčné ideálne štandardy), starostlivým hodnotením, aktívnou starostlivosťou o darcu a hodnotením in vitro (obrázok 2). Anamnéza aktívneho fajčenia darcu je rizikovým faktorom primárnej dysfunkcie štepu u príjemcu, ale riziko úmrtia v dôsledku použitia takýchto orgánov je obmedzené a malo by sa zvážiť oproti následkom dlhého čakania na darcovské pľúca od nefajčiara z hľadiska úmrtnosti. Použitie pľúc od starších (starších ako 70 rokov) darcov, ktorí boli dôkladne vybraní a nemajú žiadne iné rizikové faktory, môže dosiahnuť podobné výsledky prežitia príjemcu a funkcie pľúc ako u mladších darcov.

Správna starostlivosť o darcov viacerých orgánov a zváženie možného darovania pľúc sú nevyhnutné na zabezpečenie vysokej pravdepodobnosti vhodnosti pľúc darcov na transplantáciu. Hoci len málo pľúc, ktoré sú v súčasnosti poskytované, spĺňa tradičnú definíciu ideálnych pľúc darcov, uvoľnenie kritérií nad rámec týchto tradičných kritérií by mohlo viesť k úspešnému využitiu orgánov bez ohrozenia výsledkov. Štandardizované metódy konzervácie pľúc pomáhajú chrániť integritu orgánu pred jeho implantáciou príjemcovi. Orgány je možné prepravovať do transplantačných zariadení za rôznych podmienok, ako je kryostatická konzervácia alebo mechanická perfúzia pri hypotermii alebo normálnej telesnej teplote. Pľúca, ktoré sa nepovažujú za vhodné na okamžitú transplantáciu, je možné ďalej objektívne vyhodnotiť a liečiť in vitro perfúziou pľúc (EVLP) alebo konzervovať dlhší čas, aby sa prekonali organizačné bariéry transplantácie. Typ transplantácie pľúc, postup a intraoperačná podpora závisia od potrieb pacienta a skúseností a preferencií chirurga. Pre potenciálnych príjemcov transplantácie pľúc, ktorých ochorenie sa dramaticky zhorší počas čakania na transplantáciu, je možné zvážiť mimotelovú podporu života ako prechodnú liečbu pred transplantáciou. Medzi skoré pooperačné komplikácie môže patriť krvácanie, obštrukcia dýchacích ciest alebo cievnej anastomózy a infekcia rany. Poškodenie bráničného alebo vagusového nervu v hrudníku môže viesť k ďalším komplikáciám, ktoré ovplyvňujú funkciu bránice a vyprázdňovanie žalúdka. Pľúca darcu môžu mať po implantácii a reperfúzii skoré akútne poškodenie pľúc, t. j. primárnu dysfunkciu štepu. Je zmysluplné klasifikovať a liečiť závažnosť primárnej dysfunkcie štepu, ktorá je spojená s vysokým rizikom predčasného úmrtia. Keďže k potenciálnemu poškodeniu pľúc darcu dochádza v priebehu niekoľkých hodín od počiatočného poranenia mozgu, manažment pľúc by mal zahŕňať správne nastavenie ventilácie, alveolárnu reexpanziu, bronchoskopiu a aspiráciu a laváž (pre odber vzoriek kultivácií), manažment tekutín pacienta a úpravu polohy hrudníka. ABO znamená krvnú skupinu A, B, AB a O, CVP znamená centrálny venózny tlak, DCD znamená pľúca darcu po srdcovej smrti, ECMO znamená extrakorporálnu membránovú oxygenáciu, EVLW znamená extravaskulárnu pľúcnu vodu, PaO2/FiO2 znamená pomer parciálneho tlaku kyslíka v arteriálnom tkanive ku koncentrácii vdýchnutého kyslíka a PEEP znamená pozitívny tlak na konci výdychu. PiCCO predstavuje srdcový výdaj pulzného indexu.
V niektorých krajinách sa používanie kontrolovaných darcovských pľúc (DCD) u pacientov so srdcovou smrťou zvýšilo na 30 – 40 % a dosiahli sa podobné miery akútneho odmietnutia orgánov, CLAD a prežitia. Tradične by sa orgány od darcov infikovaných infekčným vírusom mali vyhýbať transplantácii neinfikovaným príjemcom; v posledných rokoch však antivírusové lieky, ktoré pôsobia priamo proti vírusu hepatitídy C (HCV), umožnili bezpečnú transplantáciu pľúc darcov s HCV negatívnym príjemcom. Podobne možno transplantovať pľúca darcov s vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) HIV pozitívnym príjemcom a pľúca darcov s vírusom hepatitídy B (HBV) pozitívnym príjemcom, ktorí boli očkovaní proti HBV, a tým, ktorí sú imúnni. Existujú správy o transplantáciách pľúc od aktívnych alebo predtým infikovaných darcov SARS-CoV-2. Potrebujeme viac dôkazov na určenie bezpečnosti infikovania pľúc darcov infekčnými vírusmi pri transplantácii.
Vzhľadom na zložitosť získavania viacerých orgánov je náročné posúdiť kvalitu pľúc darcu. Použitie in vitro systému pľúcnej perfúzie na hodnotenie umožňuje podrobnejšie posúdenie funkcie pľúc darcu a potenciálu ich opravy pred použitím (obrázok 2). Keďže pľúca darcu sú vysoko náchylné na poškodenie, in vitro systém pľúcnej perfúzie poskytuje platformu na podávanie špecifických biologických terapií na opravu poškodených pľúc darcu (obrázok 2). Dve randomizované štúdie ukázali, že perfúzia pľúc darcu pri normálnej telesnej teplote in vitro, ktorá spĺňa konvenčné kritériá, je bezpečná a že transplantačný tím môže týmto spôsobom predĺžiť čas konzervácie. Bolo hlásené, že konzervácia pľúc darcu pri vyššej hypotermii (6 až 10 °C) namiesto 0 až 4 °C na ľade zlepšuje zdravie mitochondrií, znižuje poškodenie a zlepšuje funkciu pľúc. Pri semiselektívnych denných transplantáciách sa uvádza, že dlhšia konzervácia cez noc dosahuje dobré výsledky po transplantácii. V súčasnosti prebieha rozsiahla non-inferiórna štúdia bezpečnosti porovnávajúca konzerváciu pri 10 °C so štandardnou kryokonzerváciou (registračné číslo NCT05898776 na ClinicalTrials.gov). Ľudia čoraz viac propagujú včasné získavanie orgánov prostredníctvom centier starostlivosti o darcov viacerých orgánov a zlepšovanie funkcií orgánov prostredníctvom centier na opravu orgánov, aby sa na transplantáciu mohli použiť orgány lepšej kvality. Dopad týchto zmien na transplantačný ekosystém sa stále posudzuje.
Na zachovanie kontrolovateľných orgánov DCD sa môže na posúdenie funkcie brušných orgánov a podporu priameho získavania a zachovania hrudných orgánov vrátane pľúc použiť lokálna perfúzia normálnej telesnej teploty in situ prostredníctvom mimotelovej membránovej oxygenácie (ECMO). Skúsenosti s transplantáciou pľúc po lokálnej perfúzii normálnej telesnej teploty v hrudníku a bruchu sú obmedzené a výsledky sú zmiešané. Existujú obavy, že tento postup môže spôsobiť poškodenie zosnulých darcov a porušiť základné etické princípy odberu orgánov; preto lokálna perfúzia pri normálnej telesnej teplote ešte nie je v mnohých krajinách povolená.

Rakovina
Výskyt rakoviny v populácii po transplantácii pľúc je vyšší ako v bežnej populácii a prognóza býva nepriaznivá, pričom predstavuje 17 % úmrtí. Rakovina pľúc a posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie (PTLD) sú najčastejšími príčinami úmrtí súvisiacich s rakovinou. Dlhodobá imunosupresia, účinky predchádzajúceho fajčenia alebo riziko základného ochorenia pľúc vedú k riziku vzniku rakoviny pľúc v pľúcach jediného príjemcu, ale v zriedkavých prípadoch sa v transplantovaných pľúcach môže vyskytnúť aj subklinický karcinóm pľúc prenesený od darcu. Nemelanómová rakovina kože je najčastejším druhom rakoviny u príjemcov transplantácie, preto je nevyhnutné pravidelné sledovanie rakoviny kože. B-bunková PTLD spôsobená vírusom Epstein-Barrovej je dôležitou príčinou ochorenia a úmrtia. Hoci sa PTLD môže vyliečiť s minimálnou imunosupresiou, zvyčajne je potrebná cielená liečba B-buniek rituximabom, systémovou chemoterapiou alebo oboma metódami.
Prežitie a dlhodobé výsledky
Prežitie po transplantácii pľúc zostáva v porovnaní s inými transplantáciami orgánov obmedzené, s mediánom 6,7 roka a v dlhodobých výsledkoch u pacientov sa za tri desaťročia dosiahol len malý pokrok. Mnohí pacienti však zaznamenali významné zlepšenie kvality života, fyzického stavu a ďalších výsledkov hlásených pacientmi. Aby bolo možné vykonať komplexnejšie posúdenie terapeutických účinkov transplantácie pľúc, je potrebné venovať väčšiu pozornosť výsledkom hláseným týmito pacientmi. Dôležitou nenaplnenou klinickou potrebou je riešenie úmrtia príjemcu v dôsledku fatálnych komplikácií oneskoreného zlyhania štepu alebo dlhodobej imunosupresie. Príjemcom transplantácie pľúc by sa mala poskytovať aktívna dlhodobá starostlivosť, ktorá si vyžaduje tímovú prácu na ochranu celkového zdravia príjemcu monitorovaním a udržiavaním funkcie štepu na jednej strane, minimalizáciou nepriaznivých účinkov imunosupresie a podporou fyzického a duševného zdravia príjemcu na strane druhej (obrázok 1).
Budúci smer
Transplantácia pľúc je liečba, ktorá za krátky čas prešla dlhú cestu, no zatiaľ nedosiahla svoj plný potenciál. Nedostatok vhodných darcovských pľúc zostáva hlavnou výzvou a stále sa vyvíjajú nové metódy na hodnotenie a starostlivosť o darcov, liečbu a opravu darcovských pľúc a zlepšenie konzervácie darcov. Je potrebné zlepšiť politiky prideľovania orgánov zlepšením spárovania darcov a príjemcov, aby sa ďalej zvýšili čisté prínosy. Rastie záujem o diagnostiku odmietnutia alebo infekcie prostredníctvom molekulárnej diagnostiky, najmä s voľnou DNA odvodenou od darcu, alebo o minimalizáciu imunosupresie. Užitočnosť tejto diagnostiky ako doplnku k súčasným klinickým metódam monitorovania štepu však ešte len treba určiť.
Oblasť transplantácie pľúc sa rozvinula prostredníctvom vytvárania konzorcií (napr. registračné číslo ClinicalTrials.gov NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org) a ich spôsob spolupráce pomôže pri prevencii a liečbe primárnej dysfunkcie štepu, prognóze CLAD, včasnej diagnostike a vnútorných bodoch (endotypizácia), syndróme zjemnenia. Rýchlejší pokrok sa dosiahol v štúdii primárnej dysfunkcie štepu, odmietnutia sprostredkovaného protilátkami, mechanizmov ALAD a CLAD. Minimalizácia vedľajších účinkov a zníženie rizika ALAD a CLAD prostredníctvom personalizovanej imunosupresívnej liečby, ako aj definovanie výsledkov zameraných na pacienta a ich začlenenie do ukazovateľov výsledkov bude kľúčom k zlepšeniu dlhodobého úspechu transplantácie pľúc.