správy

Terapia chimérickými antigénovými receptormi (CAR) T-bunkami sa stala dôležitou liečbou rekurentných alebo refraktérnych hematologických malignít. V súčasnosti je v Spojených štátoch schválených na trh šesť auto-CAR T produktov, zatiaľ čo v Číne sú uvedené štyri CAR-T produkty. Okrem toho sa vyvíja množstvo autológnych a alogénnych CAR-T produktov. Farmaceutické spoločnosti s týmito produktmi novej generácie pracujú na zlepšení účinnosti a bezpečnosti existujúcich terapií hematologických malignít a zároveň sa zameriavajú na solídne nádory. CAR T bunky sa tiež vyvíjajú na liečbu nezhubných ochorení, ako sú autoimunitné ochorenia.

Cena CAR T je vysoká (v súčasnosti sa cena CAR T/CAR v Spojených štátoch pohybuje medzi 370 000 a 530 000 americkými dolármi a najlacnejšie produkty CAR-T v Číne stoja 999 000 juanov/karakter). Okrem toho sa vysoký výskyt závažných toxických reakcií (najmä neurotoxického syndrómu súvisiaceho s imunoefektorovými bunkami [ICANS] stupňa 3/4 a syndrómu uvoľňovania cytokínov [CRS]) stal hlavnou prekážkou pre ľudí s nízkymi a strednými príjmami pri podstupovaní terapie CAR T bunkami.

Indický technologický inštitút v Bombaji a nemocnica Tata Memorial Hospital v Bombaji nedávno spolupracovali na vývoji nového humanizovaného produktu CD19 CAR T (NexCAR19), ktorého účinnosť je podobná existujúcim produktom, ale je bezpečnejší. Najdôležitejšie je, že cena je len desatina ceny podobných produktov v Spojených štátoch.

Podobne ako štyri zo šiestich terapií CAR T schválených americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA), aj NexCAR19 sa zameriava na CD19. Avšak v komerčne schválených produktoch v Spojených štátoch fragment protilátky na konci CAR zvyčajne pochádza z myší, čo obmedzuje jeho perzistenciu, pretože imunitný systém ho rozpozná ako cudzí a nakoniec ho zlikviduje. NexCAR19 pridáva na koniec myšej protilátky ľudský proteín.

Laboratórne štúdie ukázali, že protinádorová aktivita „humanizovaných“ karosérií CAR je porovnateľná s aktivitou karosérií odvodených z myší, ale s nižšími úrovňami indukovanej produkcie cytokínov. V dôsledku toho majú pacienti po liečbe CAR T znížené riziko vzniku závažného CRS, čo znamená, že sa zvýšila bezpečnosť.

Aby sa udržali nízke náklady, výskumný tím spoločnosti NexCAR19 vyvinul, otestoval a vyrobil produkt výlučne v Indii, kde je práca lacnejšia ako v krajinách s vysokými príjmami.
Na zavedenie CAR do T buniek výskumníci zvyčajne používajú lentivírusy, ale lentivírusy sú drahé. V Spojených štátoch by nákup dostatočného množstva lentivírusových vektorov pre 50-člennú štúdiu mohol stáť 800 000 dolárov. Vedci z vývojovej spoločnosti NexCAR19 si sami vytvorili nosič génov, čím dramaticky znížili náklady. Indický výskumný tím navyše našiel lacnejší spôsob hromadnej výroby geneticky modifikovaných buniek, čím sa vyhýba použitiu drahých automatizovaných strojov. NexCAR19 v súčasnosti stojí približne 48 000 dolárov za kus, čo je desatina ceny jeho amerického náprotivku. Podľa šéfa spoločnosti, ktorá vyvinula NexCAR19, sa očakáva, že cena produktu sa v budúcnosti ešte zníži.

Nakoniec, zvýšená bezpečnosť tejto liečby v porovnaní s inými produktmi schválenými FDA znamená, že väčšina pacientov sa po liečbe nemusí zotavovať na jednotke intenzívnej starostlivosti, čo ďalej znižuje náklady pre pacientov.

Hasmukh Jain, medicínsky onkológ v Tata Memorial Centre v Bombaji, na výročnom zasadnutí Americkej hematologickej spoločnosti (ASH) v roku 2023 informoval o kombinovanej analýze údajov z 1. a 2. fázy klinických skúšok NexCAR19.
Štúdia fázy 1 (n=10) bola jednocentrová štúdia navrhnutá na testovanie bezpečnosti dávok 1×107 až 5×109 CAR T buniek u pacientov s relabujúcim/refraktérnym difúznym veľkobunkovým B-lymfómom (r/r DLBCL), transformujúcim folikulárnym lymfómom (tFL) a primárnym mediastinálnym veľkobunkovým B-lymfómom (PMBCL). Štúdia fázy 2 (n=50) bola jednoramenná, multicentrická štúdia, do ktorej boli zaradení pacienti vo veku ≥15 rokov s r/r B-bunkovými malignitami vrátane agresívnych a okultných B-bunkových lymfómov a akútnej lymfoblastickej leukémie. Pacientom bol podaný NexCAR19 dva dni po podaní fludarabínu a cyklofosfamidu. Cieľová dávka bola ≥5×107/kg CAR T buniek. Primárnym koncovým ukazovateľom bola objektívna miera odpovede (ORR) a sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali trvanie odpovede, nežiaduce udalosti, prežitie bez progresie (PFS) a celkové prežitie (OS).
Celkovo bolo NexCAR19 liečených 47 pacientov, z ktorých 43 dostalo cieľovú dávku. Celkovo 33/43 (78 %) pacientov dokončilo 28-dňové hodnotenie po infúzii. ORR bola 70 % (23/33), z ktorých 58 % (19/33) dosiahlo úplnú odpoveď (CR). V kohorte s lymfómom bola ORR 71 % (17/24) a CR bola 54 % (13/24). V kohorte s leukémiou bola miera CR 66 % (6/9, MRD-negatívna v 5 prípadoch). Medián času sledovania hodnotiteľných pacientov bol 57 dní (21 až 453 dní). Pri 3- a 12-mesačnom sledovaní si všetkých deväť pacientov a tri štvrtiny pacientov udržali remisiu.
Neboli zaznamenané žiadne úmrtia súvisiace s liečbou. Žiadny z pacientov nemal žiadnu úroveň ICANS. U 22/33 (66 %) pacientov sa vyvinulo CRS (61 % stupeň 1/2 a 6 % stupeň 3/4). Je pozoruhodné, že v kohorte lymfómu nebol prítomný žiadny CRS nad stupeň 3. Vo všetkých prípadoch bola prítomná cytopénia 3./4. stupňa. Medián trvania neutropénie bol 7 dní. Na 28. deň bola neutropénia 3./4. stupňa pozorovaná u 11/33 pacientov (33 %) a trombocytopénia 3./4. stupňa bola pozorovaná u 7/33 pacientov (21 %). Iba 1 pacient (3 %) potreboval prijatie na jednotku intenzívnej starostlivosti, 2 pacienti (6 %) potrebovali podporu vazopresormi, 18 pacientov (55 %) dostávalo tolumab, s mediánom 1 (1 – 4) a 5 pacientov (15 %) dostávalo glukokortikoidy. Medián dĺžky hospitalizácie bol 8 dní (7 – 19 dní).
Táto komplexná analýza údajov ukazuje, že NexCAR19 má dobrý profil účinnosti a bezpečnosti pri malignitách r/r B-buniek. Nemá žiadne ICANS, kratšie trvanie cytopénie a nižší výskyt CRS 3./4. stupňa, čo z neho robí jeden z najbezpečnejších produktov na terapiu CD19 CAR T bunkami. Liek pomáha zlepšiť používanie terapie CAR T bunkami pri rôznych ochoreniach.
Na konferencii ASH 2023 ďalší autor informoval o využívaní zdravotníckych zdrojov vo fáze 1/2 klinického skúšania a o nákladoch spojených s liečbou NexCAR19. Odhadované náklady na výrobu NexCAR19 pri 300 pacientoch ročne v regionálne rozptýlenom modeli výroby sú približne 15 000 USD na pacienta. V akademickej nemocnici sú priemerné náklady na klinickú liečbu (až do posledného sledovania) na pacienta približne 4 400 USD (približne 4 000 USD pre lymfóm a 5 565 USD pre B-ALL). Len približne 14 percent týchto nákladov pripadá na hospitalizáciu.