správy

Lieková odpoveď s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), známa aj ako syndróm precitlivenosti vyvolanej liekmi, je závažná kožná nežiaduca reakcia sprostredkovaná T-bunkami, ktorá sa vyznačuje vyrážkou, horúčkou, postihnutím vnútorných orgánov a systémovými príznakmi po dlhodobom užívaní určitých liekov.
DRESS sa vyskytuje približne u 1 z 1 000 až 1 z 10 000 pacientov užívajúcich lieky v závislosti od typu lieku, ktorý ho vyvolal. Väčšinu prípadov DRESS spôsobilo päť liekov, v zostupnom poradí podľa výskytu: alopurinol, vankomycín, lamotrigín, karbamazepín a trimetopridín-sulfametoxazol. Hoci je DRESS relatívne zriedkavý, predstavuje až 23 % kožných liekových reakcií u hospitalizovaných pacientov. Medzi prodromálne príznaky DRESS (lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi) patrí horúčka, celková nevoľnosť, bolesť hrdla, ťažkosti s prehĺtaním, svrbenie, pálenie kože alebo kombinácia vyššie uvedených príznakov. Po tomto štádiu sa u pacientov často objaví vyrážka podobná osýpkam, ktorá začína na trupe a tvári a postupne sa šíri, pričom nakoniec pokrýva viac ako 50 % kože na tele. Opuch tváre je jedným z charakteristických znakov DRESS a môže zhoršiť alebo viesť k vzniku nového šikmého záhybu ušného laloku, čo pomáha odlíšiť DRESS od nekomplikovanej liekovej vyrážky podobnej osýpkam.

Pacienti s DRESS syndrómom sa môžu prejavovať rôznymi léziami vrátane urtikárie, ekzému, lichenoidných zmien, exfoliatívnej dermatitídy, erytému, terčových lézií, purpury, pľuzgierov, pustúl alebo ich kombinácie. U toho istého pacienta sa môže vyskytnúť viacero kožných lézií súčasne alebo sa môžu meniť s postupom ochorenia. U pacientov s tmavšou pokožkou nemusí byť skorý erytém viditeľný, preto je potrebné ho starostlivo vyšetriť za dobrých svetelných podmienok. Pustuly sú bežné na tvári, krku a hrudníku.

V prospektívnej, validovanej štúdii Európskeho registra závažných kožných nežiaducich reakcií (RegiSCAR) sa u 56 % pacientov s DRESS vyvinul mierny zápal a erózia sliznice, pričom 15 % pacientov malo zápal sliznice postihujúci viacero miest, najčastejšie orofarynx. V štúdii RegiSCAR mala väčšina pacientov s DRESS systémové zväčšenie lymfatických uzlín a u niektorých pacientov zväčšenie lymfatických uzlín dokonca predchádzalo kožným príznakom. Vyrážka zvyčajne trvá viac ako dva týždne a má dlhšie obdobie zotavenia, pričom hlavným príznakom je povrchová deskvamácia. Okrem toho, hoci je to mimoriadne zriedkavé, existuje malý počet pacientov s DRESS, ktorých nemusí sprevádzať vyrážka alebo eozinofília.

Systémové lézie DRESS zvyčajne postihujú krvný, pečeňový, obličkový, pľúcny a srdcový systém, ale môže byť postihnutý takmer každý orgánový systém (vrátane endokrinného, ​​gastrointestinálneho, neurologického, očného a reumatického systému). V štúdii RegiSCAR malo 36 percent pacientov postihnutý aspoň jeden extrakutánny orgán a 56 percent malo postihnuté dva alebo viac orgánov. Atypická lymfocytóza je najčastejšou a najskoršou hematologickou abnormalitou, zatiaľ čo eozinofília sa zvyčajne vyskytuje v neskorších štádiách ochorenia a môže pretrvávať.
Po koži je pečeň najčastejšie postihnutým solídnym orgánom. Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov sa môžu vyskytnúť pred objavením sa vyrážky, zvyčajne v miernejšom stupni, ale občas môžu dosiahnuť až 10-násobok hornej hranice normálu. Najčastejším typom poškodenia pečene je cholestáza, po ktorej nasleduje zmiešaná cholestáza a hepatocelulárne poškodenie. V zriedkavých prípadoch môže byť akútne zlyhanie pečene natoľko závažné, že si vyžaduje transplantáciu pečene. V prípadoch DRESS s dysfunkciou pečene sú najbežnejšou patogénnou skupinou liekov antibiotiká. Systematický prehľad analyzoval 71 pacientov (67 dospelých a 4 deti) s renálnymi následkami súvisiacimi s DRES. Hoci väčšina pacientov má súbežné poškodenie pečene, 1 z 5 pacientov sa prejavil iba s izolovaným postihnutím obličiek. Antibiotiká boli najčastejšie liekmi spojenými s poškodením obličiek u pacientov s DRESS, pričom vankomycín spôsobil 13 percent poškodenia obličiek, nasledovaný alopurinolom a antikonvulzívami. Akútne poškodenie obličiek bolo charakterizované zvýšenou hladinou kreatinínu v sére alebo zníženou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie a niektoré prípady boli sprevádzané proteinúriou, oligúriou, hematúriou alebo všetkými tromi. Okrem toho sa môže vyskytnúť iba izolovaná hematúria alebo proteinúria, alebo dokonca žiadny moč. 30 % postihnutých pacientov (21/71) dostávalo renálnu substitučnú liečbu a hoci sa mnohým pacientom obnovila funkcia obličiek, nebolo jasné, či sa vyskytli dlhodobé následky. Postihnutie pľúc, charakterizované dýchavičnosťou, suchým kašľom alebo oboma, bolo hlásené u 32 % pacientov s DRESS. Medzi najčastejšie pľúcne abnormality pri zobrazovacom vyšetrení patrila intersticiálna infiltrácia, syndróm akútnej respiračnej tiesne a pleurálny výpotok. Medzi komplikácie patrí akútna intersticiálna pneumónia, lymfocytová intersticiálna pneumónia a pleuritída. Keďže pľúcna DRESS sa často mylne diagnostikuje ako pneumónia, diagnóza si vyžaduje vysoký stupeň ostražitosti. Takmer všetky prípady s postihnutím pľúc sú sprevádzané dysfunkciou iných solídnych orgánov. V inom systematickom prehľade malo až 21 % pacientov s DRESS myokarditídu. Myokarditída sa môže objaviť o niekoľko mesiacov po ústupe iných príznakov DRESS alebo dokonca pretrvávať. Typy siahajú od akútnej eozinofilnej myokarditídy (remisia s krátkodobou imunosupresívnou liečbou) až po akútnu nekrotizujúcu eozinofilnú myokarditídu (úmrtnosť viac ako 50 % a medián prežitia iba 3 až 4 dni). Pacienti s myokarditídou sa často prejavujú dýchavičnosťou, bolesťou na hrudníku, tachykardiou a hypotenziou, sprevádzanými zvýšenými hladinami myokardiálnych enzýmov, zmenami na elektrokardiograme a echokardiografickými abnormalitami (ako je perikardiálny výpotok, systolická dysfunkcia, hypertrofia ventrikulárneho septa a biventrikulárne zlyhanie). Zobrazovanie srdca magnetickou rezonanciou môže odhaliť endometriálne lézie, ale definitívna diagnóza si zvyčajne vyžaduje endometriálnu biopsiu. Postihnutie pľúc a myokardu je pri DRESS menej časté a minocyklín je jedným z najbežnejších indukujúcich látok.

Európsky systém hodnotenia RegiSCAR bol validovaný a široko sa používa na diagnostiku DRESS (tabuľka 2). Systém hodnotenia je založený na siedmich charakteristikách: telesná teplota nad 38,5 °C; zväčšené lymfatické uzliny na najmenej dvoch miestach; eozinofília; atypická lymfocytóza; vyrážka (pokrývajúca viac ako 50 % povrchu tela, charakteristické morfologické prejavy alebo histologické nálezy zodpovedajúce precitlivenosti na liek); postihnutie extrakutánnych orgánov; a predĺžená remisia (viac ako 15 dní).
Skóre sa pohybuje od -4 do 9 a diagnostickú istotu možno rozdeliť do štyroch úrovní: skóre pod 2 znamená žiadne ochorenie, 2 až 3 znamená pravdepodobné ochorenie, 4 až 5 znamená veľmi pravdepodobné ochorenie a viac ako 5 znamená diagnózu DRESS. Skóre RegiSCAR je obzvlášť užitočné na retrospektívne overenie možných prípadov, pretože pacienti nemuseli úplne spĺňať všetky diagnostické kritériá na začiatku ochorenia alebo nedostali kompletné vyšetrenie spojené so skóre.

DRESS je potrebné odlišovať od iných závažných kožných nežiaducich reakcií vrátane SJS a súvisiacich ochorení, toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a akútneho generalizovaného exfoliačného impetiga (AGEP) (obrázok 1B). Inkubačná doba pre DRESS je zvyčajne dlhšia ako pri iných závažných kožných nežiaducich reakciách. SJS a TEN sa vyvíjajú rýchlo a zvyčajne samy vymiznú do 3 až 4 týždňov, zatiaľ čo príznaky DRESS bývajú pretrvávajúce. Hoci postihnutie sliznice u pacientov s DRESS môže byť potrebné odlišovať od SJS alebo TEN, lézie ústnej sliznice pri DRESS sú zvyčajne mierne a menej krvácajú. Výrazný edém kože charakteristický pre DRESS môže viesť ku katatonickým sekundárnym pľuzgierom a erózii, zatiaľ čo SJS a TEN sa vyznačujú celovrstvovou epidermálnou exfoliáciou s laterálnym napätím, často s pozitívnym Nikolského príznakom. Naproti tomu AGEP sa zvyčajne objavuje hodiny až dni po expozícii lieku a rýchlo vymizne do 1 až 2 týždňov. Vyrážka pri AGEP je zakrivená a pozostáva z generalizovaných pustúl, ktoré nie sú obmedzené na vlasové folikuly, čo sa trochu líši od charakteristík DRESS.
Prospektívna štúdia ukázala, že 6,8 % pacientov s DRESS malo znaky SJS, TEN alebo AGEP, z ktorých 2,5 % bolo považovaných za pacientov s prekrývajúcimi sa závažnými kožnými nežiaducimi reakciami. Použitie validačných kritérií RegiSCAR pomáha presne identifikovať tieto stavy.
Okrem toho sa bežné vyrážky podobné osýpkam po podaní lieku zvyčajne objavia do 1 až 2 týždňov po expozícii lieku (opätovná expozícia je rýchlejšia), ale na rozdiel od DRESS tieto vyrážky zvyčajne nie sú sprevádzané zvýšenou hladinou transamináz, zvýšenou eozinofíliou ani predĺženým časom zotavenia z príznakov. DRESS je tiež potrebné odlišovať od iných oblastí ochorenia, vrátane hemofagocytovej lymfomyhistiocytózy, vaskulárneho imunoblastického T-bunkového lymfómu a akútnej reakcie štepu proti hostiteľovi.

Odborný konsenzus ani usmernenia týkajúce sa liečby DRESS neboli vyvinuté; existujúce odporúčania pre liečbu sú založené na údajoch z pozorovaní a názoroch odborníkov. Chýbajú aj porovnávacie štúdie, ktoré by usmerňovali liečbu, takže liečebné prístupy nie sú jednotné.
Liečba liekmi spôsobujúcimi jasné ochorenie
Prvým a najdôležitejším krokom pri DRESS syndróme je identifikácia a vysadenie lieku s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobujúceho ochorenie. Vypracovanie podrobných tabuliek liekov pre pacientov môže s týmto procesom pomôcť. Vďaka tabuľkám liekov môžu lekári systematicky dokumentovať všetky možné lieky spôsobujúce ochorenie a analyzovať časový vzťah medzi expozíciou lieku a vyrážkou, eozinofíliou a postihnutím orgánov. Pomocou týchto informácií môžu lekári vylúčiť liek, ktorý s najväčšou pravdepodobnosťou spustí DRESS, a včas prestať tento liek užívať. Okrem toho sa lekári môžu odvolať aj na algoritmy používané na určenie kauzality liekov pre iné závažné nežiaduce kožné reakcie.

Lieky – glukokortikoidy
Systémové glukokortikoidy sú primárnym prostriedkom na navodenie remisie DRESS a liečbu recidívy. Hoci konvenčná počiatočná dávka je 0,5 až 1 mg/d/kg denne (merané v ekvivalente prednizónu), chýbajú klinické štúdie hodnotiace účinnosť kortikosteroidov pri DRESS, ako aj štúdie o rôznych dávkovaniach a liečebných režimoch. Dávka glukokortikoidov by sa nemala svojvoľne znižovať, kým sa nepozorujú jasné klinické zlepšenia, ako je zníženie vyrážky, eozinofilnej pénie a obnovenie funkcie orgánov. Na zníženie rizika recidívy sa odporúča postupné znižovanie dávky glukokortikoidov počas 6 až 12 týždňov. Ak štandardná dávka nezaberie, možno zvážiť „šokovú“ glukokortikoidovú liečbu, 250 mg denne (alebo ekvivalent) počas 3 dní, po ktorej nasleduje postupné znižovanie.
U pacientov s miernou formou DRESS môžu byť vysoko účinné lokálne kortikosteroidy účinnou možnosťou liečby. Napríklad Uhara a kol. uviedli, že 10 pacientov s DRESS sa úspešne zotavilo bez systémových glukokortikoidov. Keďže však nie je jasné, ktorí pacienti sa môžu bezpečne vyhnúť systémovej liečbe, rozsiahle používanie lokálnych terapií ako alternatívy sa neodporúča.

Vyhnite sa liečbe glukokortikoidmi a cielenej terapii
U pacientov s DRESS syndrómom, najmä u tých, ktorí majú vysoké riziko komplikácií (ako sú infekcie) z užívania vysokých dávok kortikosteroidov, možno zvážiť vyhýbanie sa kortikosteroidom. Hoci existujú správy o tom, že intravenózny imunoglobulín (IVIG) môže byť v niektorých prípadoch účinný, otvorená štúdia ukázala, že táto terapia má vysoké riziko nežiaducich účinkov, najmä tromboembólie, čo vedie mnohých pacientov k prechodu na systémovú liečbu glukokortikoidmi. Potenciálna účinnosť IVIG môže súvisieť s jeho účinkom na elimináciu protilátok, čo pomáha inhibovať vírusovú infekciu alebo reaktiváciu vírusu. Vzhľadom na vysoké dávky IVIG však nemusí byť vhodný pre pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca, zlyhaním obličiek alebo zlyhaním pečene.
Medzi ďalšie možnosti liečby patrí mykofenolát, cyklosporín a cyklofosfamid. Inhibíciou aktivácie T-buniek cyklosporín blokuje génovú transkripciu cytokínov, ako je interleukín-5, čím znižuje nábor eozinofilov a aktiváciu T-buniek špecifických pre liečivo. Štúdia zahŕňajúca päť pacientov liečených cyklosporínom a 21 pacientov liečených systémovými glukokortikoidmi ukázala, že užívanie cyklosporínu bolo spojené s nižšou mierou progresie ochorenia, zlepšenými klinickými a laboratórnymi ukazovateľmi a kratšou hospitalizáciou. Cyklosporín sa však v súčasnosti nepovažuje za liečbu prvej voľby pre DRESS. Azatioprín a mykofenolát sa používajú hlavne na udržiavaciu liečbu, a nie na indukčnú liečbu.
Na liečbu DRESS sa používajú monoklonálne protilátky. Patria sem mepolizumab, ralizumab a benazumab, ktoré blokujú interleukín-5 a jeho receptorovú os, inhibítory Janus kinázy (ako je tofacitinib) a monoklonálne protilátky proti CD20 (ako je rituximab). Spomedzi týchto terapií sa lieky proti interleukínu-5 považujú za dostupnejšiu, účinnejšiu a bezpečnejšiu indukčnú terapiu. Mechanizmus účinnosti môže súvisieť so skorým zvýšením hladín interleukínu-5 pri DRESS, ktoré je zvyčajne indukované T-bunkami špecifickými pre liečivá. Interleukín-5 je hlavným regulátorom eozinofilov a je zodpovedný za ich rast, diferenciáciu, nábor, aktiváciu a prežitie. Lieky proti interleukínu-5 sa bežne používajú na liečbu pacientov, ktorí po použití systémových glukokortikoidov stále trpia eozinofíliou alebo orgánovou dysfunkciou.

Trvanie liečby
Liečba DRESS syndrómu musí byť vysoko personalizovaná a dynamicky upravovaná podľa progresie ochorenia a odpovede na liečbu. Pacienti s DRESS syndrómom zvyčajne vyžadujú hospitalizáciu a približne štvrtina týchto prípadov vyžaduje intenzívnu starostlivosť. Počas hospitalizácie sa denne hodnotia symptómy pacienta, vykonáva sa komplexné fyzikálne vyšetrenie a pravidelne sa monitorujú laboratórne ukazovatele na posúdenie postihnutia orgánov a zmien eozinofilov.
Po prepustení z nemocnice je stále potrebné týždenné následné vyšetrenie, aby sa sledovali zmeny stavu a včas sa upravil liečebný plán. Recidíva sa môže spontánne vyskytnúť počas znižovania dávky glukokortikoidov alebo po remisii a môže sa prejaviť ako samostatný príznak alebo lokálna orgánová lézia, preto je potrebné pacientov dlhodobo a komplexne sledovať.