V súčasnosti sa nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD) stalo hlavnou príčinou chronického ochorenia pečene v Číne a dokonca aj na celom svete. Spektrum ochorenia zahŕňa jednoduchú steatohepatitídu pečene, nealkoholickú steatohepatitídu (NASH) a súvisiacu cirhózu a rakovinu pečene. NASH sa vyznačuje nadmernou akumuláciou tuku v hepatocytoch a indukovaným poškodením a zápalom buniek, s fibrózou pečene alebo bez nej. Závažnosť fibrózy pečene u pacientov s NASH úzko súvisí so zlou prognózou pečene (cirhóza a jej komplikácie a hepatocelulárny karcinóm), kardiovaskulárnymi príhodami, extrahepatálnymi malignitami a úmrtím zo všetkých príčin. NASH môže nepriaznivo ovplyvniť kvalitu života pacientov; na liečbu NASH však neboli schválené žiadne lieky ani terapie.
Nedávna štúdia (ENLIVEN) publikovaná v New England Journal of Medicine (NEJM) ukázala, že pegozafermín zlepšil fibrózu pečene aj zápal pečene u pacientov s NASH bez cirhózy potvrdenou biopsiou.
Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy 2b, ktorú vykonal profesor Rohit Loomba a jeho klinický tím na Lekárskej fakulte Kalifornskej univerzity v San Diegu, zahŕňala 222 pacientov s biopsiou potvrdenou NASH v štádiu F2-3 v období od 28. septembra 2021 do 15. augusta 2022. Pacienti boli náhodne rozdelení do skupín s pegozafermínom (subkutánna injekcia, 15 mg alebo 30 mg jedenkrát týždenne alebo 44 mg jedenkrát každé 2 týždne) alebo placebom (jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé 2 týždne). Primárne koncové body zahŕňali zlepšenie fibrózy ≥ 1. štádia a žiadnu progresiu NASH. NASH ustúpila bez fibrotickej progresie. Štúdia vykonala aj hodnotenie bezpečnosti.
Po 24 týždňoch liečby bol podiel pacientov so zlepšením fibrózy v štádiu ≥ 1 a bez zhoršenia NASH a podiel pacientov s regresiou NASH a bez zhoršenia fibrózy významne vyšší v troch skupinách s dávkou pegozafermínu ako v skupine s placebom, s výraznejšími rozdielmi u pacientov liečených dávkou 44 mg raz za dva týždne alebo 30 mg raz za týždeň. Z hľadiska bezpečnosti bol pegozafermín podobný placebu. Najčastejšími nežiaducimi účinkami spojenými s liečbou pegozafermínom boli nevoľnosť, hnačka a erytém v mieste vpichu. V tejto štúdii fázy 2b predbežné výsledky naznačujú, že liečba pegozafermínom zlepšuje fibrózu pečene.
Pegozafermín, použitý v tejto štúdii, je dlhodobo pôsobiaci glykolovaný analóg ľudského fibroblastového rastového faktora 21 (FGF21). FGF21 je endogénny metabolický hormón vylučovaný pečeňou, ktorý hrá úlohu v regulácii metabolizmu lipidov a glukózy. Predchádzajúce štúdie preukázali, že FGF21 má terapeutické účinky na pacientov s NASH zvýšením citlivosti pečene na inzulín, stimuláciou oxidácie mastných kyselín a inhibíciou lipogenézy. Krátky polčas rozpadu prirodzeného FGF21 (približne 2 hodiny) však obmedzuje jeho použitie v klinickej liečbe NASH. Pegozafermín využíva technológiu glykovanej pegylacie na predĺženie polčasu rozpadu prirodzeného FGF21 a optimalizáciu jeho biologickej aktivity.
Okrem pozitívnych výsledkov v tejto klinickej štúdii fázy 2b, ďalšia nedávna štúdia publikovaná v Nature Medicine (ENTRIGUE) ukázala, že pegozafermín tiež významne znížil triglyceridy, non-HDL cholesterol, apolipoproteín B a steatózu pečene u pacientov s ťažkou hypertriglyceridémiou, čo môže mať pozitívny vplyv na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod u pacientov s NASH.
Tieto štúdie naznačujú, že pegozafermín ako endogénny metabolický hormón môže pacientom s NASH poskytnúť viacero metabolických výhod, najmä preto, že NASH môže byť v budúcnosti premenovaný na metabolicky asociované stukovatenie pečene. Vďaka týmto výsledkom je veľmi dôležitým potenciálnym liekom na liečbu NASH. Zároveň tieto pozitívne výsledky štúdie podporia zaradenie pegozafermínu do fázy 3 klinických štúdií.
Hoci liečba pegozafermínom v dávke 44 mg každé dva týždne aj 30 mg týždenne dosiahla histologický primárny koncový bod štúdie, trvanie liečby v tejto štúdii bolo iba 24 týždňov a miera dodržiavania liečby v skupine s placebom bola iba 7 %, čo bolo výrazne nižšie ako výsledky predchádzajúcich klinických štúdií trvajúcich 48 týždňov. Sú rozdiely a bezpečnosť rovnaké? Vzhľadom na heterogenitu NASH sú v budúcnosti potrebné rozsiahlejšie, multicentrické, medzinárodné klinické štúdie, ktoré by zahŕňali väčšie populácie pacientov a predĺžili trvanie liečby, aby sa lepšie vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť lieku.
Čas uverejnenia: 16. septembra 2023